光催化实现双环丁烷插入噻吩的扩环反应
有机环状化合物在制药和天然产品化学以及材料科学方面发挥着关键作用，环状结构不仅影响着亲油性、三维性和支架刚性等特性，而且还决定分子功能性和反应性。因此，开发精确形成和操纵环系统的方法在合成化学中是最重要的。其中，合成功能化环状化合物的通用方法之一就是在原有的环上进行进一步的扩环反应，即在环状分子中插入一个或两个原子进行骨架编辑。已经有相当的工作报道了通过硼、氮或碳原子插入进行骨架编辑，也有芳香环的骨架插入反应被报道。
杂（双）环分子是许多重要的生物活性天然产品的基本支架。研发将富含C(sp3)的环插入杂环中形成双环化合物的反应是具有广阔应用前景，因为sp3的丰富性、三维性和构象刚性的增加往往有利于新药的成功设计。从合成的角度来看，其中，双环[1.1.0]丁烷（BCBs）是富含C（sp3）环的理想来源，因为其具有刚性和确定的三维性质。然而，将BCBs插入到自然界广泛存在的杂环中以形成杂环化合物的反应受到了严重的限制，这是因为存在诸如活化顺序和化学及区域选择性等合成难题。
近期，德国国家科学院院士、德国明斯特大学的Frank Glorius教授和中国科学院外籍院士，新西兰Erskine院士，美国艺术与科学院院士，国际量子分子科学院院士，美国国家科学院院士，加利福尼亚大学K. N. Houk教授在这一领域做出了突破。他们通过光催化引发的自由基策略，以及利用激发态的吖啶鎓盐{[Acr-Mes2]+[BF4]-}*精确激活噻形成高活性的自由基阳离子中间体的特性，发展出了在温和的条件下选择性地进行BCB插入噻吩的扩环反应。通过范围评估和产品衍生化，证明了该方法的合成价值、广泛的官能团兼容性以及出色的化学和区域选择性。该反应为构建硫基双环支架提供一个有利的平台，并成为其他高效环中杂环扩大了反应的蓝图。该工作以题为“Dearomative ring expansion of thiophenes by bicyclobutane insertion”的文章发表于Science上。第一作者为Huamin Wang，Huiling Shao和Ankita Das为共同二作。
反应的设计和优化
由于担心在高温等严苛环境下会导致四元环的开环，因此该文主要考虑由有温和和可控的光催化引发的自由基策略。由于噻吩的富电子特性和高三重态能量，任何利用光诱导能量转移的激活策略是不太可行。鉴于激发态的吖啶鎓盐{[Acr-Mes2]+[BF4]-}*具有高氧化电位，它可能被用作光氧化催化剂，精确激活噻吩，形成高活性的自由基阳离子中间体。这一中间体可以攻击BCB并形成另一个中间体，并且通过开环-插入过程生成八元环中间体，接着进行电子转移还原，以获得目标分子。
为研究这一反应，以3-苯基噻吩和双环[1.1.0]丁-1-基（吗啉基）甲酮作为原型反应开始研究。经过优化，以吖啶鎓盐为光催化剂，以乙腈（MeCN）为溶剂，在氩气环境下反应12小时后，得到了产量客观的产物，并观察到良好的区域选择性[3a:3a'=94:6区域选择性比率（r.r.）]。还评估了其他反应参数对该骨架环扩大的影响。改变3-苯基噻吩的浓度会导致产量的波动，但对区域选择性的影响不大。改变反应浓度对产量没有影响。其他溶剂，如1,2-二氯乙烷（DCE）、丙酮、四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和三氟化苯（PhCF3）导致反应产率大幅下降。还换了几种光催化剂，发现只有吖啶鎓盐可以驱动这种化学转化。在这个反应中，可见光的照射和光催化剂的存在是必不可少的。并且还发现对化合物的反应对高氧浓度和水很敏感，而对较高的温度和不同的光强度一般都能容忍。
反应机理和通用性研究
该文还研究了这种光诱导的环扩大的反应机制。光淬灭分析显示，激发态光催化剂（PC*）更容易被噻吩淬灭，这与最初的机理假设一致。然后进行循环伏安法来研究的氧化还原电位。在1.68V[相对于饱和甘汞电极（SCE）]观察到噻吩在MeCN中的氧化峰，而没有检测到BCB的氧化峰。这些结果再次与PC*氧化噻吩而不是BCB的情况一致。此外，在自由基清除剂2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧基（TEMPO）的存在下，没有产生所需的产物，从而表明有自由基途径。通过密度泛函理论（DFT）计算，以更深入地了解环的扩大机制。实验研究表明，PC*氧化噻吩，形成自由基阳离子中间物[1a]-+。BCB插入[TS1]-+是限速过渡态，自由能垒为12.6 kcal/mol，并提供热力学上更稳定的中间体。随后的C-S键形成产生杂环（[TS2]-+）在动力学上是容易的，在热力学上是有利的。光催化剂对[IM2]-+的还原在热力学上有11.5 kcal/mol的优势。最后的C-S键裂解（TS3）在动力学上是容易的，而产物的生成是不可逆的。
文章同样拓展了该反应的底物，包括在噻吩上和在环丁烷上具有不同的取代基不同取代物质的相关底物。芳香环上的一系列官能团，如氘（3o）、酮（3p）、CF3（3q）、氟（3r）和氯（3s），被证明与该反应兼容。
小结：该文报道了将环丁烷插入噻吩的扩环反应，形成杂环双环的温和且有效的途径，开创了这种反应的先河。并且，由于带有氮和氧的中型双环支架在自然界和合成的生物活性分子中也很普遍，相信这个开环-杂环反应将促进和激发通过插入小环扩大此类杂环化合物的骨架环的发展。
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来源：高分子科学前沿
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