多肽类GLP-1受体激动剂经典“焕新”！降糖减肥双线开花

胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂被冠以新一代”药王“的美誉，这源于国内外制药企业GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）在降糖、减重领域获得的双重临床积极获益。目前，全球已上市多款多肽类GLP-1受体激动剂用于治疗糖尿病，经典的多肽类GLP-1RA在减重这个万亿市场的“焕新”功效，再次将对它的讨论热度推向高潮，相关新闻频出。

MNC层面，礼来公司递交的1类新药retatrutide（LY3437943）注射液在中国获得多项临床试验默示许可，拟开发用于肥胖或超重合并至少1种体重相关合并症的成人长期体重管理；此外，礼来还于5月底，登记了一项III 期临床试验（ TRIUMPH-3 ），旨在评估每周1 次retatrutide 治疗伴有心血管疾病的肥胖受试者的疗效和安全性。诺和诺德在本月初披露，司美格鲁肽注射液减重适应症上市申请已获得国家药品监督管理局受理。

国内企业在GLP-1多肽的研发同样如火如荼。首先是中美华东申报的利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症的上市许可申请获得NMPA批准，成为中国大陆首家也是目前唯一一家拥有利拉鲁肽肥胖或超重适应症上市批文的医药企业；其次，信达生物于五月初披露了玛仕度肽（IBI362）作为国内首款双靶点减重药的II 期研究数据，结果表明高剂量9 毫克的玛仕度肽在治疗24 周后取得了显著的减重效果，减重幅度达到了15%；除此以外，先为达生物和恒瑞也分别公布了旗下Ecnoglutide（XW003）和GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531的最新临床研究数据......

随着GLP-1RA在降糖、减肥等领域的研发及商业化进程，打开了多肽药物生产的天花板，供需亦将随之旺盛……

GLP-1 主要由回肠和结肠中的 L 细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节。由于GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此 GLP-1 受体激动剂具有多重降糖机制。包括促进胰岛素生物生成和分泌；增加胰岛素敏感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖；减少肝糖输出；抑制食欲，增加饱腹感；延缓胃排空和胃肠蠕动。

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）属于肠促胰素类药物，可发挥与天然 GLP-1 相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间，发挥调节血糖， 治疗糖尿病的作用。由于人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 1~2min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发挥 GLP-1 的“天然”作用，药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系列 GLP-1 受体激动剂。

目前，GLP-1受体激动剂可分为短效GLP-1 药物（如艾塞那肽和利司那肽）与长效GLP-1 药物（例如利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等）两类。短效药物主要通过抑制胃排空来降低餐后血糖水平；而长效药物对空腹血糖水平有更强的作用，这主要通过其促胰岛素和抑制胰高血糖素分泌的作用介导。两类药物均有较好的降血糖作用，但凭借更好的患者依从性，长效药物有望成为市场主流。

在提升产品疗效方面，考虑GLP-1 受体在体内多个组织和器官广泛分布，可与其他受体协同调节关键靶组织的代谢，目前主要通过：

①多靶点协同，设计以GLP-1 为核心的多靶点激动或拮抗剂；

②复方制剂，将GLP-1受体激动剂与长效人胰淀素(IAPP)类似物等其他具备协同作用的药物组合成为复方剂型，实现对GLP-1 产品的升级迭代。

随着GLP-1药物的发展，双靶结合将发挥更大的减糖潜力，其中主流的结合靶点有GIP、GCG、FGF21：

GIP：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽，由42 个氨基酸组成，最初被称为胃抑制肽，在营养物质刺激时由肠道中的K 细胞分泌。GIP通过激活胰腺β细胞表面的GIPR以葡萄糖依赖的方式刺激胰岛素分泌。研究发现GIP可双向调节胰岛素分泌，与GLP-1 可起相互协同作用。

GCG：胰高血糖素，含29个氨基酸直肽链，主要通过激活GCGR，在体内调节肝脏葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。在体内，GCGR与配体结合主要通过激活Gs蛋白发挥作用。GCG还可通过结合GCGR、GLP-1R抑制食物摄入，减轻体重，其中GLP-1RA可促进胰岛素分泌，发挥降糖减重功效，GCGR可增加能量消耗并改善肝脏脂肪代谢。

FGF21: 成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种调节机体代谢的分泌型蛋白，与FGF19和FGF23一起是FGF超家族的内分泌成员。2005年一项早期研究报道发现，FGF21是一种有效的代谢调节因子，可通过刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。FGF21对靶细胞的作用需要FGFRs和β-Klotho，当两者结合时，FGF21会刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，从而导致体重下降。

除双靶点外，还有企业在多靶点积极开展药物开发。据不完全统计，目前全球共五款针对减重适应症的多靶点GLP-1RA药物。其中进展最快的是礼来的Retatrutide和韩美的HM-15211 。DR10624为全球首创靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的长效三靶点激动剂，用于治疗2型糖尿病、肥胖、代谢综合征等。民为生物MWN101则是国内首款GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白。

根据Bloomberg披露，2022年全球GLP-1产品销售已达230亿美元，诺和诺德的司美格鲁肽占据将近一半市场份额（47.5%），其中Ozempic、Rybelsus、Wegovy分别为84.4、16.0、8.74亿美元，利拉鲁肽药物Victoza、Saxenda分别实现销售收入17.4 、15.1亿美元，共占14.1%市场份额。礼来的度拉糖肽2022年销售额为74.4亿美元，替尔泊肽2022/2023Q1销售额分别为4.83/5.68亿美元，上市后销售爬坡速度远超同期度拉糖肽及司美格鲁肽。

根据弗若斯特沙利文报告，全球糖尿病药物市场规模由2016 年的602 亿美元增长到2020 年的697亿美元，到2025 年，全球抗肿瘤药物市场规模预计达到902 亿美元，2020-2025 年CAGR 预计为5.3%。中国糖尿病药物市场规模由2016 年的470 亿元增长到2020年的632 亿元，到2025 年，中国糖尿病药物市场规模预计达到1161 亿元，2020-2025 年CAGR预计为12.9%。

GLP-1RA 药物在糖尿病市场的占比不断提升。根据弗若斯特沙利文数据，2016-2020 年全球GLP-1RA 市场由52 亿美元增长至131 亿美元，复合增长率为25.9%，中国GLP-1RA 市场从4亿元增长至16 元亿元，复合年增长率高达46.9%，远高于糖尿病用药整体市场增长率。到2030 年，全球GLP-1RA 降糖市场规模有望超400 亿美元，中国市场有望超500 亿元。

根据弗若斯特沙利文统计，2016-2020年，全球减肥药物市场规模由18.0亿美元增长至26.0亿美元，CAGR为7.6%；2016-2021年，中国减肥药物市场规模由2016年的2.6亿元增长至2021年的约30亿元，CAGR达50.3%。

根据GlobalData 估计，受GLP-1RA 全球研发热潮和相关产品在减肥适应症上的亮眼临床数据驱动，到2031 年全球减肥药物市场规模将达到371 亿美元，2021-2031年CAGR为31.3%。根据沙利文数据，到2030 年中国有3.29 亿肥胖人群，保守估计肥胖人群的1/10即3,290 万人有通过GLP-1 药物减肥的需求，每人每年消费4 针（对应4 个月用量），年消费1.316亿针。按照目前司美格鲁肽500 一针计算，测算到2030 年中国GLP-1 减肥药市场规模将有望达到658 亿元。

据不完全统计，目前全球在研的GLP-1多肽百余种，其中获批上市的GLP-1多肽及类似物约10余种。

在国内已有8款GLP-1受体激动剂上市。四款为短效注射剂，分别是艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和利司那肽。另外四款为长效注射剂，分别是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛塞那肽和司美格鲁肽。

根据研究阶段划分，全球在研药物近六成以上处于I期及临床前在研阶段。

其中，由中国企业研制的药物约80余种，将部分处于临床以上阶段的药物信息汇总如下：

利拉鲁肽是天然GLP-1类似物，与天然GLP-1有97%的内同源性，含37个氨基酸，通过将天然GLP-1的Lys34替换成Arg，并且在Lys26侧链上修饰十六烷酰基脂肪酸（N-ε-(γ-Glu(N-α-十六酰基)))，显著提高其稳定性，半衰期为12-14小时。利拉鲁肽在保留天然GLP-1所有生物活性的同时，延长了其酰化产物与蛋白结合的时间，可以抵抗二肽酰基肽酶IV（DPP-IV）和中性内肽酶降解作用。

2009-2010年，诺和诺德开发的利拉鲁肽（ Victoza ）先后获得EMA、FDA批准用于治疗成人2型糖尿病患者，2011年首次获得NMPA进口注册。2014 年利拉鲁肽（Saxenda）获FDA批准用于治疗成人肥胖症，成为首个GLP-1类减肥药物，并于2020年被批准用于12 岁及以上肥胖青少年的体重管理。2020年，NMPA批准利拉鲁肽注射液“用于降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中风险”，是国内首个获批心血管适应症的GLP-1RA药物。

在针对减肥和降糖的研究中，显示第56 周时利拉鲁肽3.0mg组平均减重8.4kg（-8.0%），安慰剂组减重2.8kg（-2.6%），利拉鲁肽组有63.2%的患者减重至少5%，33.1% 的患者减重超过10%。

此外，在诺和诺德开展的另一项针对251名12～18岁患有肥胖症的青少年双盲试验中，每日一次皮下注射利拉鲁肽3.0mg，持续56周的效果也显著优于安慰剂组，分别有43.4%、26.1%的受试青少年BMI指数降低超过5%、10%。

司美格鲁肽是利拉鲁肽的长效替代，在第26位Lys（赖氨酸）上增加了两个羟乙基乙二胺，同时十六烷酰基脂肪酸换成十八烷酰基脂肪二酸，进一步提高与白蛋白结合力。此外，8号位Ala（丙氨酸）被Aib（2-氨基异丁酸）取代，可以抵抗二肽基肽酶IV（DPP-4）的降解作用，半衰期延长至一周，可长效控制血糖及体重，同时在心血管、抗癌以及缓解阿尔兹海默症等领域具有潜在多重获益。

Ozempic最早于2017年获FDA批准用于II型糖尿病，2021年通过NMPA批准上市。Wegovy于2021、2022年分获FDA、EMA批准用于成人超重及肥胖症。此外口服司美格鲁肽Rybelsus于2019年获FDA批准用于II型糖尿病，为全球第一个也是目前唯一一个获批上市的口服GLP-1RA药物（日制剂）。Rybelsus采用口服吸收增强剂SNAC与司美格鲁肽非共价结合，SNAC可使胃部局部PH值升高，降低蛋白酶活性，减缓司美格鲁肽分解；同时间接消弱司美格鲁肽分子自缔合作用，利于单体状态维持；此外能增强膜通透性，促进跨膜转运。2022年Wegovy被FDA批准扩展适应人群至12周岁以上。

研究显示：（1）对于不同体重基线的人群，口服司美格鲁肽14 mg 的减重效果好于对照组。在平均基线体重为94kg的患者中，口服司美格鲁肽14mg可使体重下降4.7kg，优于Victoza1.8mg（降低3.2kg）和对照组（降低0.7kg）。（2）在没有其他2 型糖尿病药物的情况下，平均基线体重为96.4 kg的受试者在服用50mg和25mg剂量后体重分别减轻了9.2kg（-9.5%）和7.0kg（-7.3%）。（3）在患有合并症的超重或肥胖成年患者中，口服司美格鲁肽50mg组在68 周后体重减轻了17.4%（-18.3kg），而安慰剂组体重减轻了1.8%（-1.9kg）。此外，司美格鲁肽组中有89.2% 的患者在68 周后体重减轻了≥ 5%，而安慰剂组中这一比例约为24.5%。

替尔泊肽（Tirzepatide）可同时激活GLP-1和GIP受体，是一种含有39 个氨基酸的合成线性肽分子，其将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，从而达到高效控制血糖和体重的作用。其结构基于天然GIP序列，通过亲水性连接剂（γ-Glu-2xAdo，γ-谷氨酸和双-氨基乙二醇乙酰基）连接到C20脂肪二酸衍生物。Tirzepatide的肽序列包含两个非编码氨基酸残基（Aib，α-氨基异丁酸），位于第2位和第13位，这些残基导致其半衰期长，对白蛋白具有高亲和力，只需每周一次进行皮下注射。

该药物于2022 年5 月获FDA批准，用于2型糖尿病治疗，9月分别获EMA及PMDA批准。替尔泊肽是目前最早也是唯一一款获批上市的双靶点降糖药物。

III 期临床SURMOUNT-02研究显示，对于肥胖或超重且患有2型糖尿病的成年人，15 mg 替尔泊肽在72 周实现15.7% 的减重效果，即在基线100.7 kg 的体重下减重15.6 kg。与安慰剂相比，10mg和15mg的替尔泊肽都显著降低了体重。10 mg、15 mg 组分别有81.6%和86.4% 的患者减重5% 以上，41.4%和51.8%的患者体重降低15%以上，而安慰剂组比例为30.6%和2.6%。

玛仕度肽（Mazdutide，IBI362）是一种哺乳动物胃泌酸调节素(OXM3)类似的长效合成肽。其利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。可通过激动GLP-1R促进胰岛素分泌，发挥降糖减重功效，此外，还可通过激动GCGR增加能量消耗增强减重疗效，并改善肝脏脂肪代谢。目前，玛仕度肽在中国进行超重或肥胖受试者6mg方案III期注册研究（GLORY-1），预计2023 年末至2024 年初向NMPA提交上市申请。

Ecnoglutide（XW003）是一种具有偏向性的新型长效GLP-1受体激动剂，经优化提高生物活性，降低生产成本，并满足每周给药一次。

近日，在美国糖尿病协会（ADA）第83届年会上公布ecnoglutide的三项临床研究的积极结果。

在一项针对ecnoglutide在成年肥胖患者中的开放标签、阳性对照的临床2期研究中，治疗26周后，ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg组的受试者体重分别较基线降低11.5%、11.2%和14.7%（2.4mg组，P<0.001），而对照药3.0mg组的受试者体重较基线降低8.8%。总体安全性与其他GLP-1类药物相似。

在一项针对成年2型糖尿病患者血糖控制的Ⅱ期疗效评估研究中，显示在治疗20周时，Ecnoglutide组的受试者糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著降低1.81% 至2.39%，安慰剂组则降低0.55%（P<0.0001）。治疗结束时，81%的Ecnoglutide组受试者实现HbA1c<7%，安慰剂组为19%；33%的Ecnoglutide组受试者体重较基线降低≥5%，安慰剂组为3%。安全性、耐受性普遍良好，未发生与治疗相关的≥3级的不良反应或严重不良反应。

在一项针对成年超重/肥胖患者体重管理的临床Ⅰc期疗效评估研究中，显示在治疗14周时，Ecnoglutide组受试者体重较基线降低8.9%至9.5%，安慰剂组则为0.87%（P<0.0001）。在开放治疗延长期间，Ecnoglutide组受试者体重继续下降，在26周时达到13.2%至15.0%的降幅。在延长治疗期结束时，94.7%的1.8mg组受试者和100%的2.4mg组受试者体重较基线降低≥5%，其他与体重相关的参数也发生了显著变化，包括BMI、腰围和腰臀比。

华东医药围绕GLP-1R 靶点，已构筑了包括口服、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线。

在创新药方面，公司自研/引进了多款单/双/三靶点的GLP-1RA，产线布局全面。在仿制药方面，2023 年3 月28日，公司首个GLP-1 生物类似药产品利拉鲁肽注射液（糖尿病）获批上市，为国内首个获得批准的GLP-1生物类似药；利拉鲁肽（减重）、司美格鲁肽等项目正处于临床阶段。

近日，中美华东申报的利拉鲁肽注射液治疗肥胖或超重适应症的上市许可申请获得批准。公司的利拉鲁肽注射液采取与原研厂家不同的生产工艺。经查询，目前在中国大陆仅有中美华东及原研企业拥有利拉鲁肽注射液糖尿病适应症的上市批文，且中美华东为中国大陆首家也是目前唯一一家拥有利拉鲁肽注射液肥胖或超重适应症上市批文的医药企业。

恒瑞医药在GLP-1RA 领域，目前公司布局了多款候选药物，包括GLP-1/GIP 双靶点、GLP-1/GCGR 双靶点、口服多肽和口服小分子激动剂。

诺利糖肽是一个经棕榈酸修饰的GLP-1 类似物，其减重适应症正处于临床II 期阶段，已完成的药剂量递增的试验显示，与目前已上市的GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽等相比，诺利糖肽不良反应发生率低。HR17031 是诺利糖肽与胰岛素的复方制剂，其糖尿病适应症目前正处于II期临床阶段。

近日，恒瑞在第83届美国糖尿病协会科学会议上，公布了GLP-1R/GIPR激动剂HRS9531的I期临床研究数据。在一项随机、双盲、剂量递增、安慰剂对照的I期临床研究中，旨在评估单次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受试者的安全性、耐受性、药代动力学及药效学性质。显示：在单剂量爬坡（SAD）部分，受试者体重呈剂量依赖性减轻，第8天时8.1mg组的平均减轻体重3.8kg（4.9%）；在多剂量爬坡（MAD）部分，4周后0.9-5.4mg组的平均体重减轻4.3-7.7kg（6.7%-9.3%）；第36天5.4mg组减重幅度最大，达到8.0kg（10.0%）。

1、各公司官网

2、中泰证券、民生证券、国联证券、国泰君安证券、华安证券研究所

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