先天免疫细胞可感知环境信号并迅速激活靶基因，执行特定细胞功能。小胶质细胞的致病性激活促进阿尔茨海默病(AD)和多发性硬化症(MS)的氧化应激、炎症和神经变性过程。血液凝集和补体通路是先天免疫的关键激活因子。凝血蛋白纤维蛋白原在血管部位转化为不溶性纤维蛋白并通过CD11b-CD18整合素受体诱导小胶质细胞活化和神经变性。
氧化应激是先天免疫诱导神经变性的核心因素。中枢神经系统先天免疫细胞释放活性氧(ROS)介导的氧化应激促进神经变性和脱髓鞘。血脑屏障被破坏后，外周血液毒性蛋白渗入到大脑中，并可能引起小胶质细胞极化，其具体机制未知。
2023年6月旧金山格拉德斯通研究所Katerina Akassoglou团队在Nature Immunology杂志发表文章揭示血浆蛋白可引起大脑小胶质细胞氧化应激反应，或驱动AD和MS发病进程。
研究人员将野生型小鼠血浆注射到大脑中后引起氧化应激、氧化磷酸化、细胞周期信号等广泛性小胶质细胞转录组学变化，在接受补体C3敲除和清蛋白（albumin）敲除小鼠血浆注射后小胶质细胞仍然存在这种分子变化，但在接受纤维蛋白原（fibrinogen）敲除小鼠的血浆后几乎不存在上述转录组学变化，表明纤维蛋白原是血液中诱导小胶质细胞激活的关键蛋白。
图1：血浆蛋白fibrinogen引起小胶质细胞广泛性转录组学变化
为进一步探究先天性免疫细胞面对免疫和血管信号是如何发生极化的，他们采用补体蛋白iC3b、脂多糖、fibrinogen分别刺激原代培养的小胶质细胞，单细胞测序结果发现fibrinogen主要促进促氧化反应、脂质代谢和IFN-I反应，脂多糖主要引起宿主免疫反应，iC3b则诱发典型的免疫状态。
氧化损伤与神经元丢失和髓磷脂损伤相关，并被认为是多发性硬化症（MS）和阿尔茨海默病（AD）发病的关键因素。研究人员发现脂多糖和fibrinogen可诱发类似于实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小胶质细胞和巨噬细胞的氧化应激相关的分子变化，具体表现为小胶质细胞促氧化应激分子Clec4e、Saa3、Stat1和Ifitm3以及浸润性巨噬细胞促氧化应激分子Clec4e, Hmox1, Cxcl10 和 Lilrb4表达上调最为显著。
图2：血管信号和免疫信号刺激引起小胶质细胞不同的转录组学变化
进一步根据转录组学特征将5XFAD模型小鼠小胶质细胞分为四类，其中氧化应激相关的小胶质细胞主要出现在小胶质细胞簇群4中，富集表达小胶质细胞激活和铁转运相关的基因，iC3b和fibrinogen可诱发类似5XFAD模型小鼠的氧化应激相关小胶质细胞的转录组学变化。在fibrinogen突变后5XFAD模型小鼠小胶质细胞稳态基因上调，神经退行性疾病相关基因表达下调，表明fibrinogen驱动AD小鼠的神经毒性小胶质细胞病变。
已有转录组学揭示MS患者和AD患者小胶质细胞存在部分共同的转录水平变化，这种“共享”分子变化也出现在小胶质细胞氧化应激信号相关基因。
总结：
本文通过多个组学技术揭示血浆蛋白fibrinogen诱发小胶质细胞向氧化应激和神经退行性表型极化，驱动AD或MS的发病进程。
参考文献：