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2023年7月10日，Ionis Pharmaceuticals（简称“Ionis”）公布了反义寡核苷酸（ASO）药物eplontersen，针对遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样多发性神经病(ATTRv-PN) 患者的 3 期NEURO-TTRansform 研究的最新积极数据。结果显示，在 85 周内，eplontersen持续阻止神经病变疾病进展，并改善患者的生活质量。
该数据进一步强化了 eplontersen 的差异化特征，使其成为 ATTRv-PN 患者的重要潜在治疗方法。
关于NEURO-TTRansform 研究
NEURO-TTRansform是一项全球性、开放标签、随机试验，旨在评估eplontersen治疗ATTRv-PN患者的疗效和安全性。该试验招募了168名患有ATTRv-PN1期或2期的成年患者，并与外部安慰剂组进行比较。将eplontersen与外部安慰剂进行比较的最终分析在第66周完成，所有患者的治疗随访将持续至第85周，届时他们将可以选择过渡到开放标签扩展研究。
本次公布的重点数据如下：
在85 周时，与基线相比，eplontersen持续降低血清 TTR 浓度；
根据改良神经病变损伤评分 +7 (mNIS+7) 测量，eplontersen持续阻止疾病进展。
与基线相比，使用eplontersen患者的Norfold糖尿病型神经病变生活质量问卷 (NorfolkQoL-DN) 也显示出持续改善。
关于Eplontersen
Eplontersen是一款利用Ionis配体偶联反义（LICA）技术开发的在研反义寡核苷酸疗法，能有效地将ASO选择性递送到表达这些受体的细胞中，旨在减少甲状腺素转运蛋白或TTR蛋白的产生，以治疗所有类型的TTR淀粉样变性（ATTR）。
2021年12月，阿斯利康与Ionis签订了35.85亿美元共同开发eplontersen的合作协议。根据协议，Ionis将收到2亿美元的预付款、4.85亿美元的开发和监管里程碑付款，以及29亿美元的销售里程碑付款。
作为全球开发和商业化协议的一部分，Ionis和阿斯利康正在寻求美国监管机构批准eplontersen用于治疗ATTRv-PN，并计划寻求欧洲和世界其他地区的监管机构批准。2023年3月，FDA接受了eplontersen治疗ATTRv-PN的新药申请，PDUFA批准日期为2023年12月22日。2022年1月，Eplontersen在美国被授予孤儿药称号。
目前除了神经转化研究之外，Ionis公司还在全球3期心脏转化研究中对Eplontersen进行了评估，以研究用于治疗甲状腺素运载蛋白淀粉样心肌病(ATTR-CM)。ATTR-CM是一种全身性、进行性和致命的疾病，在发病后3至5年内会导致进行性心力衰竭和死亡。
关于ATTR
遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样多发性神经病（hATTR-PN）是一种罕见的遗传性疾病，是由转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）错误折叠导致其在组织中异常沉积所致的系统性疾病，患者会经历全身神经持续衰弱损伤，导致运动功能渐进性丧失，如行走。这些患者还在其他主要器官中积累TTR，逐渐损害其功能。错误折叠的TTR蛋白积累造成的损害在诊断后五年内导致残疾，通常在十年内致命。
目前，全球有ATTR-CM患者30万~50万，ATTR-PN患者1万~4万。由于ATTR疾病具有发病率低、进行性加重、临床表现多样、鉴别诊断难度大等特点，国内对其认知尚在起步阶段，临床漏诊、误诊率高，患者确诊后生存期一般为2~15年，大部分患者将死于难治性心衰，造成了较重的医疗负担。
Ionis公司认为，ATTR在全球的市场空间超100亿美元。
结合ATTR可能的发病机制，目前药物开发的策略包括：稳定TTR蛋白四聚体结构、修复突变或减少突变蛋白的生成、去除异常折叠的TTR蛋白。此前已有4 个药物获得了FDA用于该适应症的治疗，分别为patisiran（商品名：Onpattro）、vutrisiran (商品名：Amvuttra）、inotersen(商品名：Tegsedi)和Tafamidis(商品名：Synonyms) ，2022年总销售额已经超过30亿美元。
已上市ATTR产品情况
AZ和Ionis认为，eplontersen或将成为“best-in-class”。eplontersen的特点之一是，它适合患者每月1次自行给药，而Onpattro——目前它的主要竞争对手——必须每3周在诊所静脉注射1次。Tegsedi也可以自行注射，但每7天注射1次。
参考资料
1、公司官网
2、六日行研社
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