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一提起STING，大家很快就能想到STING通路。
我们都知道，这条通路通过感知环境中的双链DNA，激活先天免疫通路，抵抗病原微生物。
近年来，越来越多的研究发现，STING通路其实也有抗肿瘤活性。这主要是因为癌细胞的基因组不稳定释放的游离DNA被识别，导致STING通路被激活和IFN-I的释放，进而促进抗原递呈细胞的活化和抗肿瘤T细胞反应。
因此啊，目前的观点认为，STING能抗癌，关键还是在于它控制的先天性免疫反应通路。
近日，武汉大学医学研究院张军杰团队在著名期刊《自然·细胞生物学》发表一篇研究论文[1]，让我们对STING抗癌机制有了不一样的认知。
这项创新性的研究发现，STING竟然还是癌细胞内的一个代谢检查点。具体来说，STING可以与己糖激酶II（HK2）结合并阻断其己糖激酶活性，进而抑制癌细胞的有氧糖酵解，达到抗肿瘤的效果。
这一发现对靶向STING通路的抗癌药物研发有重要意义。武汉大学医学研究院的张丽婷和武汉大学中南医院的江从庆是论文的共同第一作者。
论文首页截图
说起来，张军杰教授是病毒感染及抗病毒免疫相关领域的专家，怎么会突然研究起STING的抗癌作用呢？
原来他们团队在研究STING的先天免疫功能时，经常发现STING缺失的小鼠成纤维细胞（L929）的培养液比野生型（WT）细胞的培养液更快变黄。反复出现的现象让他们想到：STING可能参与了有氧糖酵解的调节。
通过对比，他们发现与WT细胞相比，STING缺失的L929细胞分泌更多的乳酸；而HSV-1感染会导致WT细胞STING降解和乳酸分泌增加。值得注意的是，与WT细胞相比，STING缺失的L929细胞产生更多的乳酸，且外源DNA刺激不能进一步提高乳酸的产生。
随后，他们又通过一系列的实验证实，STING确实会抑制有氧糖酵解和乳酸的产生。
异常的现象
这个新发现让人很意外。
更让人意外的是，STING抑制有氧糖酵解的功能竟然不依赖于其调节的先天免疫反应。
如果不依赖于其先天免疫反应，那STING又是如何抑制有氧糖酵解的呢？
为了找到STING的作用对象，他们开展了蛋白组学分析。张军杰团队注意到，在糖酵解过程中催化葡萄糖磷酸化产生6-磷酸葡萄糖的HK2，也被鉴定为STING结合蛋白。之前的研究已经发现，HK2的缺失会大幅降低乳酸的产生和细胞己糖激酶（HK）的活性[2]。因此，HK2就成为了他们的研究对象。
后续研究发现，STING可以与HK2的多个部位直接结合，通过阻止HK2的线粒体定位（HK2活化的关键步骤），实现对HK2活性的抑制，进而限制有氧糖酵解的进行。
STING阻止HK2的线粒体定位
以上的体外细胞实验成功证明了STING通过HK2对有氧糖酵解的抑制作用，接下来的问题是，这个作用在体内是不是也存在。
既然要研究STING对有氧糖酵解的影响，那么有氧糖酵解大户肿瘤自然而然就成了张军杰团队的研究对象。
他们发现肠癌细胞系MC38的STING表达水平较低。因此，他们决定在MC38细胞中引入STING，以评估STING在有氧糖酵解和抗肿瘤免疫中的作用。
从研究结果来看，STING的引入明显减缓了MC38肿瘤模型的生长，并降低了肿瘤中乳酸的产生。小鼠肿瘤组织的免疫组化（IHC）染色表明，STING的表达抑制了肿瘤细胞的增殖，促进了肿瘤细胞的凋亡。
此外，STING在MC38细胞中的表达明显增加了淋巴细胞浸润。具体而言，在STING表达的肿瘤中，肿瘤浸润的CD8阳性T细胞的占比增加，而CD4阳性T细胞的占比没有增加。不难看出，STING增强了抗肿瘤免疫，进而抑制了肿瘤的生长。
张军杰团队还通过在STING中引入突变，证实STING与HK2的结合并抑制有氧糖酵解，是其激活抗肿瘤免疫，发挥抗肿瘤作用的关键所在。
STING增强了抗肿瘤免疫，发挥了抗肿瘤作用
在研究的最后，为了证明这一发现有临床价值，张军杰团队分析了一组人结直肠腺癌（CRC）样本。
IHC分析表明，与STING低表达的样本相比，STING高表达的样本表现出更高的T细胞和CD8阳性T细胞浸润。而且，STING的表达与乳酸之间存在明显的负相关。
这些发现意味着，STING介导的有氧糖酵解抑制作用，在人类肿瘤中可能也存在。
人肠癌研究结果
总的来说，张军杰团队的这一研究让我们对STING有了新的认知，它不仅参与先天免疫反应，还通过直接与HK2作用调节着有氧糖酵解，在癌细胞中充当代谢检查点。
这一发现意味着，增强STING活性或者抑制STING降解的药物，有望通过抑制肿瘤的有氧糖酵解，增强抗肿瘤免疫，达到抗肿瘤的效果。
参考文献：
本文作者丨BioTalker