急性缺血性脑卒中（AIS）作为我国最常见的卒中类型，具有高发病率、高死亡率等特点，给社会和家庭均带来了沉重的负担。AIS治疗的主要策略是恢复或改善缺血组织的灌注，组织激肽释放酶（TK）可通过激肽释放酶-激肽系统（KKS）促进侧支循环建立，发挥改善脑血流灌注和神经功能缺损等作用，被国内外研究者视为卒中治疗领域的“潜力股”。
聚焦脑血管病及介入神经病学热点问题，由中国研究型医院学会介入神经病学专委会、中华医学会神经病学分会神经血管介入协作组等主办，海南医学院第一附属医院、南京大学医学院附属金陵医院等承办的“中国介入神经病学大会2023暨第19届脑血管病高峰论坛”在南京/海口盛大召开。在卒中热点论坛专场中，进行了“组织型激肽释放酶（TK）与AIS相关性研究进展”的报道，医脉通特将精彩内容整理如下，以飨读者。
TK与AIS相关性研究涉及广泛，多方面体现TK潜在价值
近年来，致力于探索TK与AIS相关性的研究不胜枚举，不断肯定着TK在AIS治疗上的重要价值。在缺血性卒中发生方面，一项国家973项目研究显示，TK低水平是卒中复发的独立预测因子，并与卒中发生率和复发率呈负相关（图1）。同时该研究指出，TK高水平预示患者可获得更长的无事件生存时间。在缺血性卒中发展方面，有研究发现，TK水平与卒中疾病程度呈负相关，是缺血性卒中的独立危险及预测因素。在缺血性卒中预后方面，一项研究表明，高TK水平是溶栓或介入治疗90天后更好结果的独立预测因子，当基线TK≥25pg/ml时预测功能转归更好、死亡率更低。
图1 缺血性卒中的新发和复发与内源性TK呈相关性
TK作为心血管相关疾病的内源性保护因子，与AIS发生发展及预后之间存在密切相关性，TK水平是AIS发生、复发及溶栓或介入治疗更好结果的独立预测因素。
TK补充治疗快速开启侧支循环，改善脑血流，减轻脑损伤
TK参与调节AIS多个病理生理过程。研究发现，AIS发生后48小时内，TK补充治疗可促进微循环，平衡血液供应和大脑活动；持续接受TK补充治疗21天，可抑制神经细胞凋亡和炎症并促进血管完整性。 由此可见，TK补充治疗可为AIS提供全程代偿保护。
具体来说，TK补充治疗可在AIS发生后，快速靶向开启缺血区侧支循环，改善脑血流。研究显示，TK可水解低分子激肽原为缓激肽，而后通过B2受体靶向性扩张缺血区血管，增加缺血区的血流灌注。AIS发生后接受TK补充治疗5分钟即可开启侧支，使缺血半暗带血流快速上升。
其次，TK补充治疗可改善神经血管耦合，减轻缺血/再灌注脑损伤。有研究表明，TK可通过促使hif1α进入细胞核介导神经血管耦合，有助于神经血管单元的保护。一项研究显示，TK补充治疗可显著减少梗死体积并有效缓解脑水肿（图2）。
图2TK减轻缺血/再灌注脑损伤，改善脑水肿
总体而言，及时对AIS患者进行TK补充治疗，可快速扩张缺血区侧支，增加脑缺血区血流，减轻脑损伤及脑水肿进展，改善患者预后。
TK改善支架植入术后患者临床结局，并可有效预测ISR发生风险
动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄是导致脑缺血事件的重要原因之一，支架植入术为其有效治疗手段，但支架内再狭窄（ISR）的发生却致使多数患者存在缺血事件的高复发及不良的长期预后。多项研究显示，TK具有抑制炎症和抑制血管平滑肌细胞（VSMC）增殖的治疗潜力，从而降低支架植入术后ISR的发生率。
一项随机对照研究结果显示，外源性TK治疗可显著降低ISR发生率及再狭窄程度。在对两组脑卒中患者进行支架植入术后6个月随访时发现，相比对照组80%的再狭窄程度，经TK补充治疗的患者再狭窄程度仅为7%（图3）。此外，TK补充治疗亦可显著降低术后血管事件的发生率且无明显副作用。这些证据均表明，外源性TK治疗对预防动脉粥样硬化性狭窄颅内支架术后ISR具有长期疗效。
图3 外源性TK可预防支架植入后再狭窄程度
此项研究的另一结果显示，外源性TK给药不影响血浆中内源性TK水平，但与发生ISR的患者相比，未发生ISR的患者基线时内源性TK水平较高，而术后6个月内源性TK水平较低（图4），由此提示，术前较低和术后较高的内源性TK水平可能是支架植入后ISR发生的潜在预测指标，这对改善支架植入术后脑卒中患者预后具有重要意义。
图4 术前较低的内源性TK水平可能是支架植入后ISR发生的潜在预测指标
TK作为KKS系统中的一个关键酶，参与全身多种生理及病生理过程，无论是外源性TK还是内源性TK，在预防或预测支架植入术后ISR方面均显示出了一定价值，这些研究结果对支架植入术后患者来说无疑是令人鼓舞的。
TK降低AIS复发风险， 重组TK治疗潜力有待进一步探索
目前，已有200多项研究证明TK补充治疗可改善神经功能，降低卒中复发风险，但对于TK在卒中领域治疗潜力的继续探索却从未停止。国内多中心RESK研究证实了TK治疗AIS的安全性和有效性，研究发现，74.4%经治患者在mRS上看到了良好的神经学结果，且TK输注后更好地降低了卒中复发率，90天的累计复发率仅为2.5%。
澳大利亚开展的ReMEDy1研究探索了重组TK（DM199）治疗AIS的安全性和耐受性，研究结果表明，重组TK可提高22%的极好结局并可降低12%的死亡率。目前有关重组TK的关键性II/III期临床试验已在美国启动。
总结
本次会议为我们呈现了多项TK与AIS相关性的最新研究进展，进一步证实了TK补充治疗对AIS的重要性。TK补充治疗机制明确，为AIS的全面治疗带来了切实的有益帮助。同时，外源性TK和内源性TK在支架植入术后ISR中的预防预测作用，体现了其在支架植入术后患者治疗中的重要潜在价值，有力地促进了TK相关研究的不断深入与发展。未来期望开展更广泛的TK临床研究，继续探索TK更多面的治疗潜力，为AIS患者带来更好的治疗效果与生活质量。