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免疫细胞和癌症相关的研究看多了，奇点糕总有一种类似“英雄史观”的看法：真正在对抗癌症中起到关键作用的，可能也就是一小部分免疫细胞，其它细胞不拖后腿都算好的。
所以科学家和医生们就要想办法，把那些免疫细胞里的中流砥柱找出来，从它们的身上寻找抗癌治疗灵感。近期Cancer Cell期刊发表的一项最新研究，就“表彰”了1型经典树突状细胞（cDC1）中的一批“英模”。
德国慕尼黑工业大学的研究者们采用深度学习算法，找到了置身于肿瘤间质中、可有效呈递抗原的一小部分cDC1细胞，它们对CD8阳性T细胞的分化和扩增至关重要，从而与抗肿瘤免疫应答的强度，乃至患者生存直接相关。
论文首页截图
作为抗原呈递细胞（APCs）的代表之一，cDCs既往被学界公认的经典作用路径，是将抗原“捎带”到肿瘤引流淋巴结再激活T细胞，但近年来的研究逐渐揭示，肿瘤内部cDCs发挥的作用，对抗肿瘤免疫同样十分重要。
肿瘤内部的cDCs一方面可以继续发挥原有的抗原呈递功能，另一方面还能通过分泌干扰素-γ、CXCL10等细胞因子和趋化因子的方式，将CD8阳性T细胞招募到肿瘤部位，但到底是哪些cDCs作用如此关键，就需要研究来明确了。
为破解这一难题，开展本次研究的慕尼黑工业大学团队采用了基于肿瘤影像（借助荧光染色、3D成像等手段实现）的深度学习算法，分析小鼠黑色素瘤中cDCs和CD8阳性T细胞空间分布特征，以及这种特征与肿瘤结局的关系，这套算法的准确性高达97%，能够极为准确地识别cDCs和CD8阳性T细胞的分布。
影像+深度学习算法呈现的肿瘤内cDCs和CD8阳性T细胞分布
算法分析显示：在被免疫系统成功抑制、显著退缩的肿瘤中，cDC1细胞和CD8阳性T细胞往往距离较近，研究者们将这种现象定义为“相互作用的cDC1细胞和CD8阳性T细胞”，提示较强的抗肿瘤免疫应答；而从空间分布来看，相互作用的cDC1细胞和CD8阳性T细胞基本只存在于肿瘤间质。
相互作用的cDC1细胞和CD8阳性T细胞基本只存在于肿瘤间质
从间质中走出来的这部分CD8阳性T细胞以高表达Ki-67为特征，提示它们有着较强的增殖能力，适合在肿瘤微环境中打持久战；而且进一步分析还显示，这些CD8阳性T细胞大多存在干细胞样特征，标志是转录因子TCF1阳性，在被cDC1细胞呈递的抗原激活后，它们就能快速扩增并有效杀伤癌细胞。
被cDC1细胞激活后，TCF1+CD8+T细胞可高效抗癌
分析人头颈细胞癌（HNSCC）等肿瘤样本时，研究团队发现如肿瘤能检出相互作用的cDC1细胞和CD8阳性T细胞，那么它们的分布规律也与实验中一致，即同样主要分布在肿瘤间质，且与肿瘤分期负相关（分期越晚、细胞越少）。
那么问题来了，哪些cDC1细胞才是“关键先生”呢？借助单细胞测序技术，研究者们细化分析了不同cDC1细胞亚群，最终将目光锁定到了MHC-II类蛋白高表达、且趋化因子CCR7阴性的cDC1细胞（MHCIIhiCCR7negcDC1）身上。
上文曾经提到，cDCs可通过抗原呈递和分泌细胞因子/趋化因子两种途径，调节CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫应答，而MHCIIhiCCR7negcDC1能起到关键作用，就因为它能同时参与这两条途径，但它们分泌趋化因子CXCL9/10的功能会被肿瘤中的前列腺素E2所抑制，敲除前列腺素E2受体就能解决这个问题。
MHCIIhiCCR7negcDC1调节免疫应答的途径
实验还显示，MHCIIhiCCR7negcDC1分泌趋化因子CXCL9/10的调节途径，对CD8阳性T细胞的抗癌能力有很大影响：使用功能阻断性抗体（靶向CXCL9/10的配体CXCR3）后，黑色素瘤小鼠模型体内的CD8阳性T细胞就无法有效抑制肿瘤生长，MHCIIhiCCR7negcDC1也不能与CD8阳性T细胞继续“成双成对”了。
最后，研究者们对HNSCC患者队列数据和癌症基因组图谱计划（TCGA）数据进行再分析，发现肿瘤中存在MHCIIhiCCR7negcDC1和与其相互作用的CD8阳性T细胞，确实与患者无进展生存期（PFS）呈正相关，因此这两类细胞的相互作用是患者预后的正向预测因子，也有望从这方面入手开发新的抗癌治疗。
论文内容总结
参考文献：
[1]Meiser P, Knolle M A, Hirschberger A, et al. A distinct stimulatory cDC1 subpopulation amplifies CD8+T cell responses in tumors for protective anti-cancer immunity[J]. Cancer Cell, 2023.
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[3]Hubert M, Gobbini E, Couillault C, et al. IFN-III is selectively produced by cDC1 and predicts good clinical outcome in breast cancer[J]. Science Immunology, 2020, 5(46): eaav3942.
本文作者丨谭硕