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阿尔茨海默病（AD）分子靶向治疗的大门，终于在2023年打开了。
就在本月初，美国FDA宣布，基于Lecanemab在3期临床研究Clarity AD中，将早期AD患者临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓27%这一数据，决定把Lecanemab从加速批准转为传统批准[1]。FDA的这一决定也使得Lecanemab成为历史上首个完全获批用于AD治疗的Aβ靶向药物。
如果说一个药物的成功叩响了AD分子靶向治疗的大门，那么第二个药物的成功不仅叩开了大门，还让我们看到了新的曙光。
就在昨晚，John R. Sims团队在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上宣布，Donanemab的3期临床试验TRAILBLAZER-ALZ 2取得成功，相关研究成功同步发表在顶级医学期刊《美国医学会杂志》（JAMA）上[2]。
从主要研究终点来看，在低/中水平tau病理的早期AD患者中，根据整合阿尔茨海默病量表（iADRS）评分，与安慰剂治疗相比，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了35.1%；在全部人群中，Donanemab治疗将患者疾病进展的风险降低了22.3%。此外，低/中水平tau病理的早期AD患者中，47%的患者在接受Donanemab治疗1年后病情稳定，而接受安慰剂治疗的患者中只有29%病情稳定。
如果换算成更直观具体的数据的话，在76周时，接受Donanemab治疗的早期AD患者的iADRS下降延迟了4.36个月，CDR-SB下降延迟了7.53个月。
论文首页截图
TRAILBLAZER-ALZ 2是一项为期76周的3期、随机、双盲、平行、多中心、安慰剂对照试验，入组从2020年6月19日开始，2021年11月5日结束。
入组患者年龄在60至85岁之间、患有早期症状性阿尔茨海默病（轻度认知障碍/轻度痴呆）。所有参与者均接受PET扫描，并确定存在Aβ病理和低/中或高水平的tau病理。
研究一共招募了在1736名患者，平均年龄为73岁，996名为女性（57.4%），1182名患者（68.1%）的tau病理处于低/中水平，552名患者（31.8%）的tau病理处于高水平。他们按照1:1的比例随机分配到Donanemab治疗组（860名）或安慰剂对照组（876组）。
在为期72周的治疗时间内，患者每四周接受一次Donanemab或安慰剂的治疗。研究主要终点是iADRS评分从基线到76周的变化（范围0-144；评分越低表明认知受损越严重）；研究的次要终点为CDR-SB评分（范围为0-18分；得分越高表明认知功能受损越严重）等的变化。
研究流程图
最终1320名患者（76%）完成了时长为76周的试验，Donanemab组622名，安慰剂组698名。
从主要研究终点iADRS的变化来看，在低/中水平tau病理患者中，76周时Donanemab组iADRS评分的最小二乘均值（LSM）与基线相比变化为-6.02，安慰剂组为-9.27（差异为3.25；P＜0.001），表明疾病进展减缓了35.1%。在所有患者中，76周时Donanemab组iADRS评分的LSM与基线相比变化为-10.19，安慰剂组为-13.11（差异为2.92，P<0.001），表明疾病进展减缓了22.3%。
从次要终点CDR-SB的变化来看，在低/中水平tau病理患者中，76周时Donanemab组与安慰剂组CDR-SB评分的LSM与基线相比的差异为-0.67，意味着Donanemab组疾病进展减缓了36%；在所有患者中，76周时两组的差异为-0.7，意味着Donanemab组疾病进展减缓了28.9%。
基线到76周时iADRS和CDR-SB的变化
除了上述两个评分之外，其他主要量表评分的变化如下。
在低/中水平tau病理患者中，76周时两个治疗组间的LSM与基线相比的变化差异为：ADCS-iADL为1.83，意味着Donanemab组疾病进展减缓了39.9%；ADAS-Cog13为-1.52，意味着Donanemab组疾病进展减缓了32.4%。
在所有患者中，76周时两个治疗组间的LSM与基线相比的变化差异为：ADCS-iADL为1.7，意味着Donanemab组疾病进展减缓了27.8%；ADAS-Cog13为-1.33，意味着Donanemab组疾病进展减缓了19.5%。
从以上数据我们不难看出，在低/中水平tau病理患者中，Donanemab的治疗效果更好。后续的事后分析也显示，在高水平tau病理组，与安慰剂相比，Donanemab治疗几乎没有让患者获得临床益处。加州大学旧金山分校的Gil D. Rabinovici等人认为，这些结果表明，除了临床标准和Aβ生物标志物阳性外，tau的分期可能是确定哪些患者最能从抗Aβ体治疗中获益的关键[3]。
然而，在临床治疗中开展tau PET检查面临操作复杂价格高昂等一系列的问题。因此，还需要进一步的工作来确定基于血液的生物标志物是否可以替代PET来测量tau病理的变化。好消息是，就在上周，瑞典隆德大学和美国华盛顿大学医学院的研究人员发现，包含残基243的微管结合区tau（MTBR-tau243）是一种新的脑脊液生物标志物，它与tau PET结果和认知功能的相关性最强[4]。希望后续的研究能探索血浆MTBR-tau243与tau PET之间的关系。
治疗期间不同量表评分及变化
在Aβ病理清除方面，Donanemab与其他抗Aβ抗体的表现一样好。
76周时，在低/中水平tau病理患者中，Donanemab组脑Aβ斑块水平下降88Centiloids，安慰剂组上升0.2Centiloids。在所有患者中，Donanemab组的Aβ斑块水平降低了87Centiloids，安慰剂组降低了0.67Centiloids。
在低/中水平tau病理患者中，Donanemab组有34.2%的患者在24周时实现Aβ清除，在76周时这一数据为80.1%，而安慰剂组患者在24周和76周时的数据分别为0.2%和0%。在所有患者中，Donanemab组有29.7%的患者在24周时实现Aβ清除，在76周时这一数据为76.4%，而安慰剂组患者在24周和76周时的数据分别为0.2%和0.3%。
不难看出，Donanemab清除Aβ斑块的能力确实非常强。不过，这些数据也与早期患者iADRS和CDR-SB的微弱改善形成了鲜明对比。这也说明，Aβ应该不是导致AD进展的唯一因素。
不过，额叶tau病理水平从基线到76周的LSM变化，在低/中水平tau病理患者或所有患者中均未显示出显著差异。
值得注意的是，无论是低/中水平tau病理患者还是所有患者，在76周时，vMRI结果显示，与安慰剂组相比，Donanemab组的全脑容积减少幅度更大，海马容积减少幅度较小，脑室容积增加幅度更大。这一变化与之前的抗Aβ抗体也基本一致，有必要进一步研究这一变化的影响。
Aβ病理的变化情况
至于治疗中出现的不良事件，Donanemab组的死亡率为1.9%，严重不良事件发生率为17.4%；安慰剂组的死亡率为1.1%，严重不良事件发生率为15.8%。在Donanemab组中，有3名出现严重淀粉样蛋白相关成像异常的患者死亡。
需要指出的是，与安慰剂组相比，Donanemab组的淀粉样蛋白相关脑水肿（ARIA-E）和淀粉样蛋白相关微出血（ARIA-H）发生比例均更高，分别为24%和19.7%；而安慰剂组这两数据分别为1.9%和7.4%。这也是抗Aβ抗体普遍面临的问题。
不良事件汇总
总的来说，TRAILBLAZER-ALZ 2研究表明，对于存在早期症状，且有Aβ病理和tau病理的患者而言，Donanemab的治疗可以延缓阿尔茨海默病的临床进展。
不过与Lecanemab类似，虽然患者疾病进展减缓且有统计学意义，但是从绝对值来看降幅仍很小。从推测出的数据来看，Donanemab可以将疾病恶化的进程延缓4.36到7.53个月。需要强调的是，从CDR-SB来看，47%的低/中水平tau病理患者在接受Donanemab治疗1年后病情稳定，而对照组的这一数据仅为29%。加州大学旧金山分校的Eric W. Widera等人认为，对于某些人来说，这一数据具有临床和个人意义[5]。
无论如何，TRAILBLAZER-ALZ 2研究的成功确实令人欢欣鼓舞，它不仅再次给Aβ假说提供了有力的支持，也与Clarity AD研究一道证明：科学家终于走在了正确的路上。
参考文献：
[1].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
[2].Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239
[3].Rabinovici GD, La Joie R. Amyloid-Targeting Monoclonal Antibodies for Alzheimer Disease. JAMA. 2023. doi:10.1001/jama.2023.11703
[5].Widera EW, Brangman SA, Chin NA. Ushering in a New Era of Alzheimer Disease Therapy. JAMA. 2023. doi:10.1001/jama.2023.11701
本文作者丨BioTalker