粘膜相关不变T细胞（mucosal-associated invariant T cells，MAIT）是一种进化保守的T细胞亚群，通过T细胞受体 (T cell receptor, TCR)介导识别来自维生素B2生物合成途径的代谢产物来对大多数细菌发生反应。
研究人员在小鼠肺部发现了两种不同类型的粘膜相关不变T细胞 (MAIT)，一种专门对抗病毒感染，另一种对抗细菌感染。这项研究将促进针对特定病原体的新疫苗和细胞疗法的开发。
La Jolla免疫学研究所的科学家发现，通过调整MAIT细胞的代谢可以对抗不同的病原体，这将促进治疗策略的创新。
粘膜相关不变T细胞 (MAIT)是一种非常规类型的白细胞，近年来引起了免疫学家和临床医生的高度关注。与传统T细胞不同，它们主要位于组织中，可对多种疾病提供免疫保护。
在血液循环系统中，MAIT细胞仅占淋巴细胞的2%，但在人体中MAIT细胞含量非常丰富。在肝脏的淋巴细胞中，MAIT细胞占10%至40%，并经常出现在肺等组织中。然而，关于MAIT细胞的生物学和临床功能仍然知之甚少。
在一项发表于《Nature Cell Biology》杂志上的新研究中，La Jolla免疫学研究所（LJI）的科学家们研究了小鼠肺部MAIT细胞的位置、功能、基因表达和代谢。
“代谢是细胞利用燃料分子的工作方式”，本研究的第一作者，LJI讲师Thomas Riffelmacher博士说， “最近，该领域发生了一场革命，研究者开始将T细胞的功能与其代谢编程联系起来，但这在MAIT细胞中尚未得到探讨。”
为了开展这项研究，Riffelmacher与LJI教授兼首席科学家Mitchell Kronenberg博士（他是研究快速反应的先天样T细胞的专家）合作。他们最新的工作成果揭示了MAIT细胞的特性以及它们如何有助于抵抗病原体。
研究发现两种不同的MAIT细胞：“糖”驱动的抗病毒亚型和“脂肪”驱动的抗细菌亚型。这些发现将促进开发新的疫苗和细胞疗法，调整这两种细胞群体之间的平衡，可帮助个体抵抗特定的病原体。
两种细胞类型的故事
MAIT细胞在某些感染后表现出更强的记忆样反应，细胞数量增多且保护性免疫应答更强，在病原体离开宿主后很长时间内持续存在使得宿主防御能力得到提高。Riffelmacher最初设法探索驱动MAIT细胞这一重要记忆功能的分子变化。
为此，他将活细菌疫苗株注入小鼠模型，几天后，MAIT细胞在动物肺部扩增了100倍。Riffelmacher没有料到的是，在扩增的细胞群体中出现了两种不同的细胞群。通过一系列全面的实验来表征这两个细胞谱系，研究人员发现了一些明显的特征。
MAIT细胞的一种亚型，主要位于肺部血管周围，可产生一种名为干扰素-γ（IFN-γ）的细胞因子激活的1型免疫反应。这些淋巴细胞被称为MAIT1细胞，专门对抗细胞内微生物，如流感病毒。
MAIT细胞的另一种亚型，主要位于肺组织中，可产生一种名为白细胞介素-17（IL-17）的细胞因子激活的17型免疫反应。MAIT17细胞专门对抗细胞外微生物，如导致肺炎的细菌。
为了进一步证明它们具有不同的保护特性，研究人员分别纯化了MAIT1和MAIT17细胞，并将它们转移到新的小鼠中。与未经处理的小鼠相比，这两个细胞群都增强了小鼠的免疫力。结果表明，MAIT1细胞在抵抗流感病毒方面提供了更好的保护，而MAIT17细胞则针对肺炎链球菌（这是引起肺炎的最常见原因）起到了保护作用。
供体小鼠接种BRD509疫苗，总MAIT细胞在第7天（f和g）分选，或在40天（h和i）分选亚群。MAIT细胞被过继转移到受体小鼠中，受体感染肺炎链球菌（f-h）或流感H1N1（i）。F-H 显示感染后 18 小时肺部细菌负荷。在f，n = 8，6，8和9只小鼠中，分别来自两个独立实验，数据显示为平均± s.d.，单因素方差分析与Tukey的多重比较检验，**P = 0.0094，**P = 0.0068。在g中，n = 7和9只小鼠，分别，未配对t检验，*** P = 0.0007，从两个独立实验合并。在h，n = 9，8和10只小鼠中，分别来自两个独立实验，单因素方差分析与Tukey的多重比较检验，*P = 0.0274，*P = 0.0397。在i中，每组n = 11，8和10只小鼠，从两个独立的实验中合并。
比功能上的差异更引人注目的是它们高度特异的代谢程序。每种细胞类型均从不同的来源获得能量。
担任LJI免疫代谢核心主任的Riffelmacher表示：“我记得当我第一次看到这批数据时，心想，‘哇，这是一个巨大的差异——我们需要研究这个。’”
MAIT1细胞在被激活之前处于非常低能量的休眠状态，激活后依赖糖（糖酵解）来获取能量。而MAIT17细胞则非常活跃，需要不断消耗脂肪酸（通过线粒体）产生足够的能量。当研究人员通过基因工程调控白细胞的代谢以促进糖酵解时，MAIT1细胞数量显著增加，证实了代谢影响MAIT细胞反应。
a，评估肺MAIT细胞在BRD2疫苗接种后的指定时间点摄取荧光葡萄糖509-NBDG。代表性直方图（左）和定量（右）。**P = 0.002736， ****P < 0.0001。n = 来自两个独立实验之一的每组5只小鼠。b-d，在接种BRD509疫苗后40天从小鼠中分离肺MAIT细胞亚群，并在培养18小时期间分析代谢和功能参数，有或没有用5-OP-RU和/或IL-2，IL-12和IL-18重新激活，如图所示。荧光葡萄糖2-NBDG摄取的动力学，以分钟为单位的指定再激活持续时间，并量化为基线（b）增加的百分比。每组n = 6只小鼠，n = 2个实验。重新激活18小时后IFN-γ产生的代表性直方图（左）和定量（右）（c）。糖酵解被2-脱氧葡萄糖（2-DG，绿色）抑制。P < 0.0001，N.S. P = 0.142985， **P = 0.001908;多个双尾不配对 t 检验。n = 9、9、8 和 8 个独立样本，超过 n = 2 个实验。剂量和活化模式（TCR和/或细胞因子）2-DG浓度对18小时再激活时IFN-γ产生的依赖性（d）。**P = 0.0085， ****P < 0.0001;方差分析与Dunnett’s post-test进行多重比较。n = 一个实验中每组 3 个独立样品。例如，在接种BRD509疫苗后40天从小鼠分离的肺aaMAIT细胞中评估效应功能的代谢抑制。依赖性和容量根据扩展数据图计算。8d. 寡霉素 A （O）;2-DG加寡霉素A（DGO）。普通单因素方差分析与Tukey的多重比较检验。左：****P = 0.0004， ***P = 0.0002， ****P < 0.0001;右：****P = 0.0003， ****P < 0.0001，N.S.P = 0.1411 （e）;*P = 0.0247，N.S. P = 0.6949， *P = 0.0210 （f）;**P = 0.009319， **P = 0.003056， *P = 0.029， *P = 0.0106 （g）。n = 6、3、3 和 3，来自两个实验之一（E 和 F），或来自两个实验之一 （g） 的 n = 3。所有数据显示为平均± s.e.m。
临床应用前景
这是否意味着吃脂肪食物可以预防肺炎？Kronenberg表示，饮食对体内代谢物分布的影响可能有一定作用，但细胞和有机体层面的代谢功能不同，因此没有证据表明改变饮食习惯会影响MAIT细胞功能。
然而，研究人员通过药理学手段调整这些代谢物的水平，可以改变动物的MAIT细胞反应，使其更适合抵抗病毒感染或细菌感染。
为了能应用于临床，研究人员建议开发可激活MAIT1或MAIT17细胞的疫苗，或将一种细胞亚型移植到患者体内以增强特定的免疫反应。由于MAIT细胞和与它们发生相互作用的主要信号蛋白在个体和物种中高度保守，因此与其他类型的白细胞相比，MAIT细胞引发移植物抗宿主反应的可能性也将小很多。
“希望在未来，我们能开发出选择性增强MAIT1或MAIT17的工具，以便患者可以根据需要调整其免疫系统以对抗不同的病原体，”Kronenberg说。
尽管粘膜相关不变T细胞 (MAIT)提供快速的先天样反应，但它们并非预先设定的，并且记忆样反应是在感染后出现。然而，代谢对控制这类反应的重要性尚不清楚。本文中，采用沙门氏菌疫苗株进行肺部免疫后，小鼠的MAIT细胞扩增为CD127−Klrg1 和 CD127Klrg1++−两种不同的抗原特异的类群，两类细胞群在转录组、功能和肺组织中的定位方面存在显著差异。这些细胞群的改变可在几个月内保持稳定状态，不同的MAIT细胞谱系，具有不同的增强效应程序和不同的代谢程序。CD127 MAIT细胞参与线粒体代谢程序，这对于它们的维持和IL-17A合成至关重要。该代谢程序需大量的脂肪酸摄取和线粒体氧化作用的支持，并依赖于高度极化的线粒体和自噬。接种疫苗后，CD127 MAIT细胞保护小鼠免受肺炎链球菌感染。相比之下，Klrg1 MAIT细胞具有休眠但准备响应的线粒体，却是依靠Hif1a驱动的糖酵解来生存并产生IFN-γ。Klrg1 MAIT细胞独立地响应抗原并参与对流感病毒的防护。这些代谢依赖性或许能够用于调整记忆样MAIT细胞反应，开发新的疫苗和免疫疗法。
阅读原文内容：
https://scitechdaily.com/sugar-vs-fat-unraveling-the-metabolic-mysteries-of-mait-cells/
阅读原文信息：
DOI: 10.1038/s41556-023-01152-6
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