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突触丢失是阿尔茨海默病（AD）的早期特征，与患者认知功能障碍的严重程度密切相关。
已经有研究发现，病理蛋白Aβ和Tau诱导的小胶质细胞和补体依赖性通路的异常激活，是阿尔茨海默病模型大脑突触丢失的关键原因[1-3]。
实际上，人体为了避免补体通路的过度活跃，也有一套抑制不同通路活性的机制。例如ApoE蛋白[4]和SRPX2[5]，可以直接与经典补体通路的第一个成分C1q结合并抑制补体通路激活，防止人体受到伤害。
髓细胞触发受体2（TREM2）是小胶质细胞上的一个单跨膜受体，由于其杂合子R47H变异可使阿尔茨海默病风险增加3-4倍[6]，因此它也被认为是阿尔茨海默病的最强免疫特异性遗传风险因素。
有研究发现，在健康机体的发育过程中，TREM2在调节小胶质细胞的突触修剪方面发挥着重要的作用[7,8]；首都医科大学宣武医院唐毅等人去年也发文推测TREM2与C1q之间存在相互作用，并调节突触的清除[9]，但是目前仍缺乏直接的研究证据。
近日，由厦门大学神经科学研究所陈小芬和钟力领衔的研究团队，在著名期刊《免疫学》发表最新研究成果[10]，不仅证实了TREM2与C1q之间的相互作用，还详细解析了相关的机制。
他们发现TREM2其实是一种补体抑制剂。具体来说，TREM2的胞外结构域可直接与经典补体途径的起始因子C1q结合，抑制补体激活。Trem2单倍体缺失会增加补体介导的小胶质细胞吞噬突触，加速突触丢失；而TREM2与C1q结合的TREM2肽（41个氨基酸组成）能挽救阿尔茨海默病小鼠模型的突触损伤。
这个研究让我们对TREM2与阿尔茨海默病之间的关系有了新认知，也为阿尔茨海默病新药的开发提供了新思路。厦门大学神经科学研究所的钟力、盛璇、王婉冰、栗延中、卓仁恭、王恺为本文的共同第一作者。
论文首页截图
研究人员首先探索了TREM2与C1q之间是否可以结合，研究结果显示，二者不仅可以结合，而且亲和力甚至高于ApoE与C1q的亲和力。具体来说，TREM2是通过识别C1qa亚基（三个亚基之一）直接与C1q结合。有意思的是，虽然阿尔茨海默病相关的TREM2变体已被证明会影响TREM2与其配体的结合[11]，但这个研究却发现R47H和D87N突变体与C1q的结合亲和力与野生型TREM2蛋白相当。
考虑到TREM2是一种受体，研究人员想知道C1q是不是作为一个配体与TREM2结合，并激活TREM2的下游信号通路。然而研究得出的结论是否定的。也就是说，C1q不是以典型配体的形式与TREM2相互作用的。
既然如此，那就得考虑TREM2对整个补体通路的影响。研究结果表明，TREM2以C1q依赖的方式抑制经典补体级联（CCC）反应的活性。
以上研究结果表明，TREM2确实是一种新型补体抑制剂。
接下来，研究人员在阿尔茨海默病患者大脑样本中发现了TREM2-C1q复合物的存在，而且TREM2-C1q复合物的存在与突触蛋白的数量呈正相关。这些结果表明，TREM2-C1q复合物的形成可能在阿尔茨海默病的发病机制中起到保护作用。
TREM2-C1q复合物存在与C3（CCC被激活的体现）负相关
由于初步研究表明5xFAD小鼠模型不适合用于研究Trem2缺失对补体激活的影响，因此研究人员选择了表达突变型人tau的小鼠模型（PS19）作为研究对象。
他们发现，与Trem2正常表达的PS19小鼠相比，Trem2单倍体缺失小鼠C3蛋白量显著增加，表明TREM2确实可以阻断补体激活。有趣的是，在野生型小鼠中，Trem2单倍体缺失不影响补体通路，这说明TREM2对补体激活的特异性阻断需要在疾病背景下完成。从机制上讲，在tau病理小鼠模型中，小胶质细胞Trem2缺失，会促进补体介导的小胶质细胞吞噬突触，进而降低突触密度。
在后续的研究中，研究人员确定是TREM2的31-71号氨基酸残基（一共41个氨基酸）决定了TREM2与C1q的结合，并抑制补体通路的活性。在Aβ病理小鼠模型5xFAD中，TREM2的31-71肽可以通过减少补体介导的小胶质细胞吞噬突触来增强突触密度和可塑性。
在tau病理小鼠模型PS19中，TREM2的31-71肽不会显著改善小鼠的tau病理，但是可以抑制补体介导的突触丢失，还能增强PS19小鼠的认知功能。相比之下，个野生型小鼠注射TREM2的31-71肽对补体激活、突触丢失或认知功能影响很小。
机制示意图
总的来说，陈小芬/钟力团队的研究表明，在阿尔茨海默病这个大背景下，TREM2以补体抑制剂的形式参与了小胶质细胞介导的突触修剪。TREM2的这一功能，或许是其发挥保护作用的关键所在。
需要注意的是，在本研究中，他们发现TREM2的R47H和D87N突变体与C1q的亲和力与野生型一样，这让人有些费解，毕竟这两个突变都大幅增加了患阿尔茨海默病的风险。在后续的研究中，需要进一步探索这两个突变体对补体通路活性的影响。
希望陈小芬/钟力团队围绕这个机制找到治疗阿尔茨海默病的新药物。
参考文献：
[2].Shen Y, Lue L, Yang L, et al. Complement activation by neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease. Neurosci Lett. 2001;305(3):165-168. doi:10.1016/s0304-3940(01)01842-0
[3].Rogers J, Cooper NR, Webster S, et al. Complement activation by beta-amyloid in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992;89(21):10016-10020. doi:10.1073/pnas.89.21.10016
[4].Yin C, Ackermann S, Ma Z, et al. ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q [published correction appears in Nat Med. 2019 Feb 4;:]. Nat Med. 2019;25(3):496-506. doi:10.1038/s41591-018-0336-8
[6].Guerreiro R, Wojtas A, Bras J, et al. TREM2 variants in Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2013;368(2):117-127. doi:10.1056/NEJMoa1211851
[7].Filipello F, Morini R, Corradini I, et al. The Microglial Innate Immune Receptor TREM2 Is Required for Synapse Elimination and Normal Brain Connectivity. Immunity. 2018;48(5):979-991.e8. doi:10.1016/j.immuni.2018.04.016
[9].Qin Q, Wang M, Yin Y, Tang Y. The Specific Mechanism of TREM2 Regulation of Synaptic Clearance in Alzheimer's Disease. Front Immunol. 2022;13:845897. Published 2022 May 19. doi:10.3389/fimmu.2022.845897
[10].Zhong et al., TREM2 receptor protects against complement-mediated synaptic loss by binding to complement C1q during neurodegeneration, Immunity (2023). doi:10.1016/j.immuni.2023.06.016
[11].Kober DL, Alexander-Brett JM, Karch CM, et al. Neurodegenerative disease mutations in TREM2 reveal a functional surface and distinct loss-of-function mechanisms. Elife. 2016;5:e20391. doi:10.7554/eLife.20391
本文作者丨BioTalker