摘要
胸闷变异性哮喘（CTVA）于2013年由我国学者首次报道并命名。是以胸闷为唯一或主要症状的一种全新哮喘临床类型，没有反复发作的喘息、气促等典型的哮喘表现，患者肺部听诊没有哮鸣音。CTVA目前尚无总体发病率的流行病学数据；其发病机制与典型哮喘类似，存在嗜酸性粒细胞气道炎症；由于CTVA缺乏典型哮喘的临床表现，部分临床医师对该疾病认知不足等原因容易导致误诊漏诊；目前CTVA的诊断标准是：以胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征，同时具备可变气流受限客观检查中的任一条，抗哮喘治疗有效，除外心血管、消化、神经肌肉、精神等其他疾病所引起的胸闷；CTVA治疗参照典型哮喘，但具体疗程不确定，可能需要长期治疗；中医中药对其有一定的治疗效果；多数CTVA患者经积极抗哮喘治疗后预后良好。本文对我国学者2013年以来CTVA相关研究进行回顾，为进一步探索CTVA提供新视角。
胸闷变异性哮喘（chest tightness variant asthma，CTVA）是一种不典型哮喘，起病隐匿，以胸闷作为唯一或主要症状，部分患者夜间发作较为频繁，但没有反复发作的喘息、气促等典型的哮喘表现，常伴有焦虑，且肺部听诊没有哮鸣音。CTVA患者具有气道高反应性、可逆性气流受限等典型哮喘的病理生理特征，且吸入性糖皮质激素（inhale corticosteroids，ICS）或ICS联合长效β2受体激动剂（long-acting inhale beta2-agonist，LABA）治疗有效。CTVA于2013年由我国学者发现并首次在国际上命名［1］，并引起了国内外同行的高度关注。时任美国胸科医师学院主席、Chest杂志主编Irwin教授［2］评论：不典型哮喘如CTVA容易被漏诊误诊，须引起临床医生高度重视。我国呼吸病学专家钟南山院士［3］评论：胸闷患者除了需要考虑心血管疾病外，还要甄别是否存在CTVA的可能。英国南安普敦大学Thomas教授［4］评论：Shen的研究提示临床医生需要意识到CTVA缺乏典型哮喘的临床表现，有必要借助客观的辅助检查如支气管激发试验等以提高其诊断率。李为民与罗汶鑫［5］在“我国慢性呼吸系统疾病的防治现状”、梁振宇与蔡绍曦［6］在“关注哮喘的个体化治疗：从表型到内因型”、周新与张旻［7］在“支气管哮喘诊治的百年回顾”中均介绍了CTVA。
CTVA首次命名10余年来，国内外学者在此领域做了大量研究工作。截至2023年3月，共检索到国内外200余家单位的学者发表了276篇相关研究和报道，其中英文文章35篇，中文文章241篇；发表文章数量逐渐增加：前5年发表86篇，后5年达到190篇；每年报道CTVA病例数逐渐增加：从2013年24例到2022年1728例（图1）。相关内容已经被写入包括《内科学》《呼吸病学》《呼吸系统与疾病》《实用内科学》等在内的19本教科书或医学专业工具书［8-26］，收录进《支气管哮喘防治指南》《肺功能检查指南》等7部指南或专家共识［27-33］。
图1 2013—2022年报道胸闷变异性哮喘（CTVA）病例数
一、流行病学及发病现状
一项评估全国呼吸专科医师和基层医师对不典型哮喘认知的研究发现，96.83%的呼吸专科医师和64.58%基层医师知晓CTVA［34］，85.76%的呼吸专科医师和46.56%基层医师曾诊断过CTVA，呼吸专科医师平均年诊断CTVA 19.08例。根据2018年公开发表的数据显示，我国目前有呼吸专科医师1.46万［35］，据此估算全国呼吸专科医师年诊断CTVA可能达到27.86万例。
Liu等［36］在以胸闷为唯一或主要临床表现的495例呼吸科门诊患者中，诊断CTVA 111例（22.4%）。赵桂华等［37］纳入了31 602例受试者，通过支气管激发试验发现9 318例气道高反应性患者，其中诊断典型哮喘1 024例（10.99%），咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）3 247例（34.85%），CTVA 1159例（12.44%）。左慧敏等［38］报道了101例哮喘儿童，其中有胸闷症状者32例（31.7%），仅以胸闷、长出气为主要表现者10例（9.9%）。Zhu等［39］报告了94例仅有胸闷症状的6~14岁儿童，其中58例（61.7%）支气管激发试验阳性，且对支气管舒张剂治疗有效。
二、发病机制
CTVA存在嗜酸性粒细胞气道炎症［40-41］。Shen 等［1］报告了6例CTVA患者气道活检标本，提示存在嗜酸性粒细胞浸润；CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞占1.6%±0.5%。有配对研究发现CTVA组嗜酸性粒细胞气道炎症程度与典型哮喘组及CVA组一致：三组不同类型哮喘中诱导痰嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）差异无统计学意义，CTVA患者诱导痰嗜酸性粒细胞占2.3%±3.2%［42-44］；另有回顾性研究发现CTVA 组外周血嗜酸性粒细胞（2.5%比4%）及FeNO（29 ppb 比79 ppb）低于典型哮喘组［45］。刘芬等［46］、宋欣等［47］在儿童患者中观察到CTVA组的FeNO水平低于典型哮喘组，分别为11.0 ppb比28.0 ppb、14.0 ppb比31.0 ppb。
有研究者注意到CTVA的发病机制与过敏及遗传有关。李朝霞等［48］发现CTVA患者尘螨皮肤点刺试验阳性率10.29%。Cao等［42］的配对研究提示CTVA患者中总IgE升高程度与典型哮喘及CVA患者无明显差异。而张明强等［45］的回顾性研究发现 CTVA患者中总IgE（86.7 kU/L比181.2 kU/L）水平低于典型哮喘患者。Feng等［49］根据儿童胸闷患者对布地奈德福莫特罗治疗4周的反应，将其分为CTVA组和非CTVA组，发现CTVA患儿与非CTVA患儿比更容易对螨虫和宠物过敏，且总IgE水平更高（201.1 U/ml 比53.6 U/ml）。Zhu等［39］的研究也表明，CTVA患儿有鼻炎病史或家族史的比例显著高于健康人群，且大部分患者存在多种吸入性过敏原检测阳性。
陈嘉玲等［50］认为呼吸肌收缩机制、神经源性疼痛、精神心理因素也参与了胸闷的发病机制，有待于在CTVA中进一步更深入的探讨。
三、诊断
（一）CTVA诊断历程
2004年4月，沈华浩团队接诊了1例16岁的疑难病男孩，其主诉为“持续胸闷2年”，曾在多家医院被诊断为“心脏疾病”“神经性肌萎缩”及“抑郁症”等，通过反复询问病史得知其首次发病于运动后。对患者进行肺功能检查提示其支气管舒张试验阳性，经ICS联合LABA治疗后，患者胸闷症状明显缓解；在患者肺通气功能完全恢复正常后，进行支气管激发试验，提示仍存在气道反应性重度增高，确诊为哮喘。此后7年间团队持续关注了24例类似的患者：以胸闷为唯一临床表现，缺乏哮喘特征性临床表现，如喘息症状和肺部听诊哮鸣音；存在气道高反应性或可变气流受限；气道活检标本提示与典型哮喘一致的病理学改变；且对ICS或ICS联合LABA治疗有效。于2013年在国际上首次报道了该类患者，命名为CTVA［1］。后续相关研究也在持续进行，现已开发修订版哮喘控制问卷（revised-asthma control questionnaire，r-ACQ）用于CTVA症状评估［51］，设计配对临床研究探讨不同表型哮喘的气道炎症特点［42］，开展为期52周的全国多中心、前瞻性真实世界研究探讨CTVA的治疗［52］等。
根据《支气管哮喘防治指南（2020年版）》［32］，CTVA诊断标准如下：（1）胸闷作为唯一或主要症状，无喘息、气促等典型哮喘的症状和体征。（2）同时具备可变气流受限客观检查中的任一条：①支气管舒张试验阳性，或抗炎治疗4周后与基线值比较第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume，FEV1）增加≥12%，且FEV1绝对值增加≥200 ml（除外呼吸道感染）；②支气管激发试验阳性；③呼气流量峰值（peak expiratory flow，PEF）平均每日昼夜变异率>10%，或PEF周变异率>20%。（3）抗哮喘治疗有效。（4）除外心血管、消化、神经肌肉、精神等其他疾病所引起的胸闷。
（二）儿童CTVA诊断
近年来临床上主诉长出气或吸气和（或）胸闷的患儿明显增多，部分患儿经过一系列排查后明确为CTVA［53］。学龄前儿童因表述能力欠佳常无明显主诉，多数在疾病发作期表现为叹气样呼吸、深呼吸、长出气、清咽等；年长儿童常因胸闷、憋气、气短、呼吸不畅或困难、胸痛等主诉就诊，故儿童期CTVA更多见于有表达能力的学龄期儿童［50］。部分患儿肺通气功能正常，无鼻炎、特应性体质、血常规嗜酸性粒细胞升高或FeNO升高等典型哮喘的表现。部分患儿可伴过敏性鼻炎且过敏原检测提示致敏［53］。蒋虹等［54］报道多数患儿症状有运动后加重（72.8%）。
目前仍无儿童CTVA的诊断标准，根据《儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）》［55］及《儿童支气管哮喘规范化诊治建议（2020年版）》［56］，建立诊断主要依赖于临床表现和可变气流受限的客观检查（至少具备1项），并排除可能引起相关症状的其他疾病。
儿童可变气流受限客观检查包括：（1）支气管舒张试验阳性，或抗炎治疗后肺通气功能改善，即给予吸入糖皮质激素和（或）抗白三烯药物治疗4~8周，FEV1增加≥12%；（2）支气管激发试验阳性；（3）PEF日间变异率（连续监测2周）≥13%。
不同学者对诊断儿童CTVA时胸闷症状持续时间有争议。于兴梅等［57］认为可参考儿童哮喘指南，病程>4周可诊断CTVA，以避免误诊或过度诊断。蔡栩栩等［58］认为儿童急性感染可诱发气道高反应并导致胸闷，大多数感染后气道高反应持续时间<8周，因此为排除感染后胸闷，建议儿童CTVA诊断的病程≥8周。一些CTVA患儿临床症状不典型，但伴明确过敏性鼻炎，过敏原检测提示过敏，同时肺功能表现为典型的可变气流受限，此种情况下可早期诊断，而不必拘于病程长短［53］。
学龄前儿童CTVA的诊断存在困难，诊断思路可参照典型哮喘，从具叹气样呼吸、深呼吸、长出气等表现的儿童中识别出可能是CTVA的患儿，并进行有效早期干预。由于学龄前儿童较难配合肺功能检查，可以依据患儿的症状、发作特点、发作时间、伴随症状、严重程度及是否存在哮喘的危险因素，评估其诊断CTVA的可能性，进一步判断是否需要启动长期控制治疗，并根据治疗效果建立或排除CTVA诊断。避免因患儿无法行肺功能检查、或因患儿肺功能检查配合不佳导致结果不准确而延误诊治［55-56］。
（三）CTVA临床特点及漏诊误诊原因分析
CTVA患者首次出现症状到确诊平均需要3.8年［1］，有11.41%的呼吸专科医师和41.05%的基层医师不能完全掌握CTVA的诊断标准［34］。由于患者胸闷症状长期得不到明确诊断及治疗，而最终被诊断为精神疾病，如焦虑症、抑郁症、强迫症、躯体形式障碍等［1］。楚辉等［59］报告的8例CTVA患者中有6例曾被误诊为冠心病、病毒性心肌炎、心功能不全等心血管疾病，1例因主诉发作与情绪相关被误诊为神经官能征，1例因处于更年期被误诊为更年期综合征。范韵鑫等［60］报道的1例CTVA患者确诊前曾到多家医院的心内科、神经科、呼吸科、中医科就诊，均未能明确诊断，病程长达2年余。李朝霞等［48］报道的68例CTVA患者均曾辗转多地求医，被诊断为“慢性支气管炎”“反流性食管炎”等疾病，95.6%的患者反复治疗后症状不缓解，其中33.82%的患者出现精神心理问题。而Yan等［52］的研究提示CTVA患者经过规律哮喘治疗后焦虑症状可较前明显改善。
据报道，有77.9%的成人CTVA患者肺通气功能基本正常［48］，53%的CTVA患儿支气管激发试验前肺功能通气正常［61］。提示大多数CTVA患者肺通气功能正常，仅有肺通气功能结果可能导致不能给临床足够提示而造成漏诊，需要进一步完善支气管激发试验等可变气流受限客观检查以明确诊断。两项儿童研究提示，CTVA患儿支气管激发试验FEV1下降20%时吸入乙酰甲胆碱的累积剂量（provocation dosage causing a 20% decrease in FEV1，PD20-FEV1）明显高于典型哮喘患者［46-47］。Zhu等［39］研究发现CTVA患儿中，支气管舒张试验阳性者仅占29.31%，PEF变异率阳性者仅占13.79%，提示CTVA患儿支气管舒张试验及PEF变异率阳性率偏低。
综上所述，CTVA患者缺乏典型哮喘的临床表现，部分临床医师对该疾病认知不足，大多数患者肺通气功能正常，部分患者PD20-FEV1高于典型哮喘、支气管舒张试验及PEF变异率阳性率偏低，部分患者外周血嗜酸性粒细胞、FeNO和总IgE低于典型哮喘［45-47］，均是造成CTVA误诊漏诊的重要原因。儿童CTVA的诊断除以上影响因素以外，还包括年幼儿童不能配合肺功能检查，儿科临床较少开展支气管激发试验等，使其诊断难度进一步增加。
（四）CTVA诊断新模式
近年来多项研究就CTVA诊断的新模式进行了探讨，相关文献以儿科领域居多。Feng等［49］发现儿童患者FeNO（≥15 ppb）联合运动激发试验（FEV1下降≥9.9%）诊断CTVA的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积为0.78，灵敏度67%，特异度74%。有研究发现儿童患者FeNO（≥13.5 ppb）诊断CTVA的ROC曲线下面积0.87，灵敏度83.9%，特异度83.6%，FeNO联合用力呼出75%肺活量的呼气流量（forced expired flow at 75% of FVC，FEF75%）诊断CTVA的ROC曲线下面积0.907，灵敏度85.2%，特异度87.1%［62-63］。Zhu等［39］研究将儿童患者支气管舒张试验中FEV1改善值从12%调整到8.9%，可以在保证CTVA诊断特异度（84.3%）的同时提高灵敏度（32.7%至48.2%）。Liu等［36］利用强迫振荡法（Astograph）气道反应性测定诊断CTVA的灵敏度81.08%，特异度69.58%。邱妍妍等［64］的研究提示脉冲振荡测定有助于提高CTVA诊断准确率。
虽然很多学者就CTVA的诊断新模式进行了探讨，但仍处于研究探索阶段，缺乏大样本的临床验证。目前支气管激发试验仍是诊断CTVA的金标准之一，尤其是当其他可变气流受限客观检查阴性时更具参考价值。若所在医院无条件进行支气管激发试验，可将患者转诊至有支气管激发试验条件的医院进一步诊断。
四、治疗
（一）西医治疗
CTVA的本质为气道炎症，因此应参照典型哮喘治疗，比如中度或以上CTVA患者予以ICS联合LABA，或联合白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist，LTRA）治疗，必要时辅以抗焦虑或抗抑郁治疗［1］。有92.01%呼吸专科医师和基层医师选择ICS或ICS联合LABA作为CTVA一线治疗药物［34］。一项全国多中心真实世界研究对CTVA患者进行了为期52周的观察，发现经过ICS联合LABA治疗后，患者的ACQ、哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）、焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、FEV1%、PEF变异率和PD20-FEV1等均得到明显改善；同时发现ACQ或FeNO水平高者治疗效果更明显［52］。近期一项个案报道提示，CTVA患者经ICS联合LABA和LTRA治疗效果不佳时，联用奥玛珠单抗可改善疾病控制水平［65-66］。
目前CTVA的治疗疗程尚不明确。一项针对全国呼吸专科医师和基层医师的调查问卷显示呼吸专科医师治疗CTVA的中位时间为6周（4~8.5周），基层医师治疗CTVA的中位时间为3周（1~4周）［34］。赵九艳等［67］发现CTVA患者经ICS联合LABA治疗10周的效果优于4周。刘涛等［68］、李连格［69］、许月丽与谭薇［70］分别观察了CTVA患者经ICS联合LABA治疗1个月、3个月、6个月的FeNO及肺通气功能变化，均发现治疗时间越长，FeNO及肺通气功能改善越佳。提示CTVA患者可能需要长期治疗。
儿童CTVA目前按照典型哮喘治疗［55-56］，张育良与梁琼琼［71］研究提示CTVA患儿ICS联合LTRA治疗效果优于ICS单药治疗。马莉娟等［72］研究发现CTVA患儿经ICS联合LTRA治疗后胸闷症状缓解率93.3%，r-ACQ评分及肺通气功能明显改善。由于CTVA患儿以年长儿童居多，临床上常直接采用ICS联合LABA治疗，治疗时间通常需要8周以上［50， 54， 57-58］。蒋虹等［54］观察了16例CTVA患儿，首诊后均予以ICS联合LABA每日2次治疗，部分运动后加重患儿加用LTRA，用药4周内患儿胸闷症状均有所缓解，用药3月内胸闷症状基本消失，肺通气功能及气道高反应性较前改善，后期研究发现支气管激发试验持续1~2年才逐步转阴。
（二）中医治疗
CTVA无典型的发作性痰鸣气喘症状，因此不属于典型的“哮病”范畴，目前多数医家将其归于“肺痹”“胸痹”等范畴加以论治［73-74］。对于此病的病因病机，目前尚无统一的认识。气郁痰阻是CTVA发病的主要病机。病因责之于先天禀赋异常、外邪侵袭、饮食不当、情志刺激等诱因引动伏痰，导致痰阻气道，肺失宣降，肺气郁滞而发作。其病位主要在肺，涉及肝、脾、肾，病性总体属于邪实正虚。发时以邪实为主，多见肺气郁痹，肝郁犯肺、痰瘀互结；而未发时主要为肺脾肾三脏亏虚。临证治疗以朱丹溪“未发以扶正气为主，既发以攻邪气为急”为法则，采用理气化痰、调畅气机、培土生金为治法，分期治之［73， 75-86］：
1. 急性发作期理气化痰：CTVA 急性发作期以标实为主。可见突然出现胸闷或胸闷加重，频繁叹息，深长呼吸，或伴有痰多、气紧，常随情绪波动有增减。情绪激动时伴多动易怒、心烦口苦、语声高亢；情绪低落时不欲表达，表情淡漠，舌红，苔黄厚或腻，脉弦滑。治疗当以疏肝理肺，调畅气机为法，方选柴胡疏肝散（《景岳全书》）合瓜蒌薤白半夏汤（《金匮要略》）加减。若痰盛者，合温胆汤加减；若肝火犯肺，症见胸闷，心烦口苦，头晕目赤，大便干结，可选龙胆泻肝汤加减；若肝阴血虚，症见胸闷不适，胁痛隐隐，虚烦多梦，头晕，舌红脉细，可选四物汤合一贯煎加减或者逍遥散加减；若胸闷，伴胸痛，咳嗽气喘，不能平卧，舌暗，兼有瘀斑，可予血府逐瘀汤加减。
2. 缓解期补肺健脾化痰：CTVA未发作时以正虚为主。症见偶有胸闷，或叹息，深长呼吸，伴面色少华，倦怠乏力，平素易感，食少便溏，舌质淡，苔白，脉沉。治当补肺健脾，培土生金，方用六君子汤合玉屏风散加减。若夜尿多，小便清长，腰膝酸软，心慌，不耐劳累，加菟丝子、肉苁蓉、仙灵脾、鹿角片温补肾阳；气短气喘，动则尤甚者，加蛤蚧纳气平喘；五心烦热，颧红口干，舌红少苔，肾阴虚者加生地、麦冬、冬虫夏草滋补肾阴；气虚明显者，可合用补中益气汤；口唇紫暗，舌暗夹有瘀斑，兼有血瘀者加桃仁、丹参、苏木活血化瘀以防气机闭阻。
此外，中医外治包括穴位贴敷、针刺、艾灸、拔罐等，均具有较好疗效，针刺常用穴位有百会、印堂、合谷、太冲、神门等，可单独或联合内治法辨证应用。
五、预后
Yan等［52］的一项全国多中心真实世界研究提示CTVA患者经过积极抗哮喘治疗通常预后良好。本文提到的第1例CTVA确诊患者，规律治疗5年后自行停药，此后仍在剧烈运动时有胸闷，但从未出现过喘息症状；随访19年后复查支气管激发试验，结果提示气道反应性轻度增高，行支气管激发试验时患者有胸闷症状但无喘息，听诊双肺未闻及哮鸣音。有研究发现儿童CTVA患者临床症状较轻，气道高反应性、FeNO水平等均低于典型哮喘，与CVA患儿接近［46, 47］。提示儿童CTVA与CVA有很多相似之处，多数患儿表现为轻度哮喘，但是否是典型哮喘的前奏，像部分儿童CVA一样在经历一段时间后发展为典型哮喘，仍缺乏临床数据［57］。迄今为止，未经治疗的CTVA会如何进展仍不清楚。目前仍缺乏CTVA患者的长期随访观察，值得进一步的研究。
六、CTVA研究的不足和展望
正确诊断CTVA是临床需要关注的重要问题，尽管有越来越多的研究对CTVA进行探索，加深了对CTVA的认识，但仍有一些不足和未解决的问题，比如CTVA在哮喘中的占比、疗程、预后等，未来仍需要进行更深入的研究。
志谢
吕柏辉、王月珏老师在资料收集整理等方面的贡献
利益冲突
所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1]ShenH, HuaW, WangP, et al. A new phenotype of asthma: chest tightness as the sole presenting manifestation[J]. Ann Allergy Asthma Immunol, 2013, 111(3):226-227. DOI: 10.1016/j.anai.2013.06.016.
[2]IrwinRS. Chest tightness variant asthma (CTVA): reconfirmed and not generally appreciated[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(5):405-406. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.02.05.
[3]ZhongN. Chest tightness variant asthma: deja vu all over again[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(5):407-408. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.03.02.
[4]ThomasM. Asthma diagnosis: not always simple or straightforward…[J]. J Thorac Dis, 2014, 6(5):409-410. DOI: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.04.25.
[5]李为民, 罗汶鑫. 我国慢性呼吸系统疾病的防治现状[J]. 西部医学, 2020, 32(1):1-4. DOI: 10.3969/j.issn.1672-3511.2020.01.001.
[6]梁振宇, 蔡绍曦. 关注哮喘的个体化治疗:从表型到内因型[J]. 中华医学杂志, 2015, 95(38):3099-3102. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2015.38.007.
[7]周新, 张旻. 支气管哮喘诊治的百年回顾[J]. 上海医学, 2017, 40(2):67-69.
[8]葛均波. 内科学[M]. 9版. 北京: 人民卫生出版社, 2018.
[9]葛均波. 内科学[M]. 8版. 北京: 人民卫生出版社, 2013.
[10]王辰. 呼吸病学[M]. 3版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.
[11]李为民. 呼吸系统与疾病[M]. 2版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.
[12]杨岚. 呼吸系统疾病[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2015.
[13]郭述良. 呼吸系统疾病[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2018.
[14]姜泊. 内科学[M]. 北京: 高等教育出版社, 2012.
[15]陈荣昌. 呼吸病学[M]. 3版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.
[16]王吉耀. 实用内科学[M]. 16版. 北京: 人民卫生出版社, 2022.
[17]林果为. 实用内科学[M]. 15版. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
[18]厉有名. 内科学新进展[M]. 2版. 杭州: 浙江大学出版社, 2018.
[19]陈荣昌. 呼吸与危重症医学2016-2017[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2017.
[20]瞿介明. 呼吸与危重症医学2020-2021[M]. 北京: 中华医学电子音像出版社, 2021.
[21]王辰. 呼吸与危重症医学[M]. 北京: 科学技术文献出版社, 2017.
[22]沈华浩. 哮喘手册[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2016.
[23]沈华浩. 哮喘沈华浩2016观点[M]. 北京: 科学技术文献出版社, 2016.
[24]许银姬. 成人哮喘[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2018.
[25]沈华浩. 呼吸系统疾病学习指导及习题集[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2016.
[26]贺银成. 国家临床执业医师资格考试辅导讲义[M]. 北京: 国家开放大学出版社, 2022.
[27]深圳市医防融合呼吸项目组, 深圳市呼吸系统重大疾病防治中心, 深圳市社区卫生协会. 深圳社区健康服务机构支气管哮喘早筛和规范管理路径(试行版)[J]. 中国全科医学, 2023, 26(3):262-267. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0736.
[28]中国中西医结合学会呼吸病专业委员会. 支气管哮喘中西医结合诊疗中国专家共识[J]. 中国中西医结合杂志, 2023, 43(01):12-20. DOI: 10.7661/j.cjim.20221019.212.
[29]中华医学会儿科学分会呼吸学组肺功能协作组, 《中华实用儿科临床杂志》编辑委员会. 儿童肺功能系列指南(六):支气管激发试验[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2017, 32(4):263-269. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2017.04.007.
[30]中华医学会呼吸病学分会肺功能专业组. 肺功能检查指南(第三部分)——组织胺和乙酰甲胆碱支气管激发试验[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2014, 37(8):566-571. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2014.08.003.
[31]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(2016年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(9):675-697. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.09.007.
[32]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南(2020年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2020, 43(12):1023-1048. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200618-00721.
[33]中国医药教育协会儿科专业委员会, 中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组, 中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会, 等. 青春期哮喘管理及向成人过渡管理的中国专家建议[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2023, 38(2):93-103. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20221122-01316.
[34]HuangH, HuaW, ChenR, et al. Perspectives and Management of Atypical Asthma in Chinese Specialists and Primary Care Practitioners-A Nationwide Questionnaire Survey[J]. Front Med (Lausanne), 2021, 8:727381. DOI: 10.3389/fmed.2021.727381.
[35]张鹏俊, 薛明, 缪之文, 等. 我国呼吸专科医师队伍发展现状调查[J]. 中华医院管理杂志, 2018, 34(7):567-570. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6672.2018.07.011.
[36]LiuWC, LiuYQ, ZhengLY. The diagnostic value of Astograph test for patients with chest tightness variant asthma[J]. Int J Clin Exp Med, 2018, 11(8):8502-8508.
[37]赵桂华, 张娜, 徐金义, 等. 河南省郑州地区居民气道高反应性发病情况调查与分析[J]. 新乡医学院学报, 2022, 39(4):346-349. DOI: 10.7683/xxyxyxb.2022.04.009.
[38]左慧敏, 徐小静, 武娇娇. 101例哮喘儿童的临床特点分析[J]. 中国研究型医院, 2021, 8(6):62-66. DOI: 10.19450/j.cnki.jcrh.2021.06.016.
[39]ZhuW, LiuC, ShaL, et al. Atypical asthma in children who present with isolated chest tightness: risk factors and clinical features[J]. J Asthma, 2022, 59(10):1952-1960. DOI: 10.1080/02770903.2021.1980583.
[40]TaoZ, ZhuH, ZhangJ, et al. Recent advances of eosinophils and its correlated diseases[J]. Front Public Health, 2022, 10:954721. DOI: 10.3389/fpubh.2022.954721.
[41]ChulkovV, ElenaM, MedvedevaL, et al. The clinical relevance of differential cell counts in induced sputum and its relationship with various forms of asthma[J]. Current Respiratory Medicine Reviews, 2021, 17(2):69-77. DOI: 10.2174/1573398x17666210611091246.
[42]CaoC, LiW, HuaW, et al. Proteomic analysis of sputum reveals novel biomarkers for various presentations of asthma[J]. J Transl Med, 2017, 15(1):171. DOI: 10.1186/s12967-017-1264-y.
[43]SinhaA, SterkPJ. Proteomics in asthma: the clinicians were right after all, were not they?[J]. Clin Transl Med, 2017, 6(1):39. DOI: 10.1186/s40169-017-0170-5.
[44]邓振安, 卢少华, 张清玲. 定量蛋白质组学在支气管哮喘生物标志物中应用的研究进展[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(34):2711-2715. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220317-00567.
[45]张明强, 郭文佳, 徐文帅, 等. 胸闷变异性哮喘患者肺功能及炎症特点[J]. 南京医科大学学报(自然科学版), 2023, 43(2):225-229, 262. DOI: 10.7655/NYDXBNS20230211.
[46]刘芬, 尚云晓, 蔡栩栩, 等. 胸闷变异性哮喘儿童气道高反应性的特点[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(16):1229-1232. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.16.007.
[47]宋欣, 李硕, 朱雯靓, 等. 儿童胸闷变异性哮喘肺功能改变的特征[J]. 中华临床免疫和变态反应杂志, 2020, 14(1):27-32. DOI: 10.3969/j.issn.1673-8705.2020.01.006.
[48]李朝霞, 张金兰, 张湘燕, 等. 胸闷变异性哮喘68例分析并文献复习[J]. 现代医药卫生, 2019, 35(16):2587-2589. DOI: 10.3969/j.issn.1009-5519.2019.16.057.
[49]FengY, ZhangS, ShangY, et al. The Use of Exercise Challenge Testing and Fractional Exhaled Nitric Oxide in Diagnosis of Chest Tightness Variant Asthma in Children[J]. Int Arch Allergy Immunol, 2022, 183(7):762-769. DOI: 10.1159/000522062.
[50]陈嘉玲, 沙莉, 刘传合. 胸闷变异性哮喘的研究进展[J]. 中华预防医学杂志, 2023, 57(3):327-332. DOI: 10.3760/cma.j.cn112150-20220627-00661.
[51]林诗画, 曹渊, 祝丁, 等. 修订版哮喘控制问卷在胸闷变异性哮喘患者中信效度和反应度评价研究[J]. 中国实用内科杂志, 2018, 38(5):451-454. DOI: 10.19538/j.nk2018050110.
[52]YanF, LiW, GuanWJ, et al. Response of patients with chest tightness variant asthma with routine asthma treatment regimen: A 1-year multicenter, prospective, real-world study[J]. Clin Transl Med, 2020, 10(5):e178. DOI: 10.1002/ctm2.178.
[53]刘传合, 李硕, 邵明军. 支气管哮喘患儿肺功能改变的特征[J]. 中国实用儿科杂志, 2021, 36(6):412-416. DOI: 10.19538/j.ek2021060603.
[54]蒋虹, 李敏, 李兰. 以胸闷为主要表现的儿童支气管哮喘16例临床分析[J]. 实用医院临床杂志, 2014, (5):207-208. DOI: 10.3969/j.issn.1672-6170.2014.05.084.
[55]中华医学会儿科学分会呼吸学组, 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J]. 中华儿科杂志, 2016, 54(3):167-181. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2016.03.003.
[56]中华儿科杂志编辑委员会, 中华医学会儿科学分会呼吸学组, 中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸专业委员会. 儿童支气管哮喘规范化诊治建议(2020年版)[J]. 中华儿科杂志, 2020, 58(9):708-717. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20200604-00578.
[57]于兴梅, 郝创利. 儿童胸闷变异性哮喘的思考[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(6):457-459. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20201207-01859.
[58]蔡栩栩, 刘芬. 儿童胸闷变异性哮喘的诊断与治疗进展[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2018, 33(16):1211-1214. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-428X.2018.16.004.
[59]楚辉, 高玮. 成人不典型哮喘误诊漏诊原因分析[J]. 河北医药, 2021, 43(17):2618-2620, 2624. DOI: 10.3969/j.issn.1002-7386.2021.17.013.
[60]范韵鑫, 张景熙, 白冲. 非典型主诉支气管哮喘临床诊断学特征及误诊分析[J]. 中华诊断学电子杂志, 2018, 6(1):29-36. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-655X.2018.01.006.
[61]魏文, 吕敏, 张健, 等. 以胸闷为主诉的不典型支气管哮喘患儿激发试验前后的肺功能特点[J]. 中国当代儿科杂志, 2015, (7):702-705. DOI: 10.7499/j.issn.1008-8830.2015.07.012.
[62]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 呼出气一氧化氮检测及其在气道疾病诊治中应用的中国专家共识[J]. 中华医学杂志, 2021, 101(38):3092-3114. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20210210-00408.
[63]周伟, 李海霞, 肖少波, 等. 呼出气一氧化氮联合肺功能检测在儿童胸闷变异性哮喘诊断中的价值[J]. 临床肺科杂志, 2021, 26(7):993-996, 1003. DOI: 10.3969/j.issn.1009-6663.2021.07.006.
[64]邱妍妍, 赵桂华, 王文涛, 等. 脉冲振荡测定在胸闷变异型哮喘患者肺功能中的应用[J]. 中国民康医学, 2018, 30(13):20-22. DOI: 10.3969/j.issn.1672-0369.2018.13.008.
[65]DingB, LiYQ, LaiY, et al. Application of XOLAIR® (Omalizumab) in adolescent refractory chest tightness variant asthma[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2022, 26(16):5829-5834. DOI: 10.26355/eurrev_202208_29522.
[66]陈雪琴, 贾心予, 吴晶晶, 等. 奥马珠单抗治疗难治性过敏性哮喘疗效和安全性的荟萃分析[J]. 中华医学杂志, 2022, 102(28):2201-2209. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20211109-02480.
[67]赵九艳. 氟替卡松沙美特罗粉吸入剂治疗胸闷变异性哮喘的临床观察[J]. 健康前沿, 2018, 27(3):201. DOI: 10.3969/j.issn.9128-6509.2018.03.193.
[68]刘涛, 林庆艳, 崔晓媛, 等. 呼出气一氧化氮监测评估胸闷变异性哮喘患者病情的临床应用价值[J]. 医疗装备, 2015, (16):12-13. DOI: 10.3969/j.issn.1002-2376.2015.16.010.
[69]李连格. FeNO浓度监测在胸闷型哮喘患者病情评估中的作用分析[J]. 当代医学, 2019, 25(27):170-172. DOI: 10.3969/j.issn.1009-4393.2019.27.076.
[70]许月丽, 谭薇. 布地奈德福莫特罗对胸闷变异性哮喘患者FeNO影响的临床研究[J]. 潍坊医学院学报, 2017, 39(2):103-105. DOI: 10.16846/j.issn.1004-3101.2017.02.008.
[71]张育良, 梁琼琼. 孟鲁司特钠联合布地奈德治疗支气管哮喘患儿的效果[J]. 中国民康医学, 2022, 34(6):51-53. DOI: 10.3969/j.issn.1672-0369.2022.06.017.
[72]马莉娟, 周瑞, 王娴娴, 等. 布地奈德混悬液联合孟鲁司特钠治疗儿童胸闷变异性哮喘的效果分析[J]. 中华全科医学, 2020, 18(6):899-901, 905. DOI: 10.16766/j.cnki.issn.1674-4152.001387.
[73]侯钰丛, 金朝晖, 王超群. 从疏肝理气法探讨胸闷变异性哮喘[J]. 中医药临床杂志, 2019, 31(8):1431-1434. DOI: 10.16448/j.cjtcm.2019.0417.
[74]胡青云, 舒燕萍. 胸闷变异性哮喘验案探讨[J]. 江西中医药大学学报, 2018, 30(6):19-21.
[75]曹邦卿, 薛汉荣. 疏利气机法治疗胸闷变异性哮喘的探讨[J]. 中医药通报, 2014, (5):40-41.
[76]金延强, 张伟. 从肝肺相关论治胸闷变异性哮喘[J]. 成都中医药大学学报, 2015, 38(3):66-68. DOI: 10.13593/j.cnki.51-1501/r.2015.03.066.
[77]孙宇鹏, 王英, 张伟. 从五脏七情论治胸闷变异型哮喘[J]. 辽宁中医药大学学报, 2016, 18(11):91-93. DOI: 10.13194/j.issn.1673-842x.2016.11.027.
[78]刘娜, 张伟. 从"肺主悲"探讨胸闷变异性哮喘合并抑郁症[J]. 山东中医杂志, 2016, 35(5):377-380.
[79]洪海都, 吴鹏, 黄楚栓, 等. 从气郁痰阻论治胸闷变异性哮喘[J]. 环球中医药, 2019, 12(10):1546-1548. DOI: 10.3969/j.issn.1674-1749.2019.10.025.
[80]王诗媛, 宋桂华. 宋桂华教授治疗胸闷变异性哮喘临证治验[J]. 中国民族民间医药, 2018, 27(10):38-39. DOI: 10.3969/j.issn.1007-8517.2018.10.zgmzmjyyzz201810011.
[81]成怡楠, 史锁芳. 史锁芳教授开泄宣痹法治疗肺痹经验[J]. 吉林中医药, 2012, 32(5):450-451.
[82]王灵甫. 史锁芳教授辨治胸闷变异性哮喘经验采撷[J]. 中国中医急症, 2016, 25(7):1307-1308, 1338. DOI: 10.3969/j.issn.1004-745X.2016.07.013.
[83]臧焕焕, 尹硕淼, 史锁芳. 史锁芳教授治疗胸闷变异性哮喘验案举隅[J]. 中医药导报, 2016, 22(23):115-117.
[84]史锁芳. 开泄法的意义及其证治探讨[J]. 南京中医药大学学报, 1998, (1):5.
[85]王爱军, 曾汝芝, 刘文志. 基于"左升右降"探讨胸闷变异性哮喘的治疗[J]. 中医药临床杂志, 2020, 32(7):1221-1224. DOI: 10.16448/j.cjtcm.2020.0707.
[86]张宁宁, 吴力群. 吴力群治疗小儿胸闷变异性哮喘经验[J]. 中医药导报, 2020, 26(4):113-114, 118.
引用本文：车鸾卿, 杜旭菲, 颜伏归, 等. 中国胸闷变异性哮喘临床研究回顾及启示 [J/OL] . 中华医学杂志, 2023,103：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230416-00677.
通信作者：刘传合，首都儿科研究所附属儿童医院变态反应科，北京 100020，Email：liuchcip@126.com；沈华浩，浙江省呼吸疾病诊治及研究重点实验室 浙江大学医学院附属二院呼吸与危重症医学科，杭州 310009，Email：huahaoshen@zju.edu.cn.