从“三剑客”到“新三剑客”：施毅教授解读CRO治疗的现状和未来

编者按：细菌耐药问题是全球面临的重大公共卫生挑战，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）的防控形势严峻、抗感染治疗药物十分有限。目前，国内CRO治疗主要依赖于替加环素、多黏菌素和头孢他啶-阿维巴坦，南京大学医学院附属金陵医院施毅教授是最早在国内将此称为CRO治疗“三剑客”的学者。然而，随着首个氟环素类抗菌药依拉环素在国内获批上市，以及还有多种新型酶抑制剂复合制剂、低肾毒性的新型多黏菌素正在研发中，施毅教授认为，未来将进一步形成CRO治疗“新三剑客”的格局。在近日举行的中国医药教育协会感染疾病专业委员会第九届学术大会（IDSC 2023）上，施毅教授在接受《感染医线》的采访中，为我们解读了CRO治疗的现状和未来。

施毅教授：众所周知，细菌耐药是一个全球性公共卫生问题，不只是在中国，在国际上也是如此。在CRO中，较为临床所关注的是碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）；其中CRE以肺炎克雷伯菌（CRKP）、大肠埃希菌（CREC）最为常见，由于CREC的耐药率相对较低，因此临床中CRE的防治以CRKP最具代表。

中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，近年来我国CRO的检出率仍处于高位。从分离株的变化趋势来看，近年来CRPA的检出率呈缓慢下降，大约为17.6%～22.1%，虽然CRPA的检出率在下降，临床中CRPA对抗菌药物的耐药率仍较高、治疗难度较大，这提示我们耐药细菌的检出率及其对抗菌药物耐药性的变化趋势并非完全一致。与此同时，我们可以看到CRKP检出率上升非常明显，2010年以前CRKP检出率不足5%，随后直线上升，2018年达到峰值25%～26.3%；最为严重的是CRAB，其检出率始终处于高位，2005年约为32.9%～41.3%，2019年高达77.7%～79%。

面对如此严峻的耐药形势，国家卫健委于2018年发布了《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》和《碳青霉烯类抗菌药物临床应用评价细则》，以进一步规范碳青霉烯类抗菌药物的临床应用。然而，即使在指导文件的严格规范下，CRKP和CRAB的检出率并未获得显著下降，CRKP维持在接近25%，CRAB仍在70%以上。虽然CRAB在临床大多为定植，不一定是感染，但是一旦成为感染，它将成为临床治疗的一个难题。

CRO已经给临床带来了极大困难，它至少带来以下三个问题：第一，患者病死率的增加；第二，患者ICU住院时间及住院总时间的延长；第三，治疗费用明显增加。这些问题在发达国家尚且是非常沉重的医疗负担，更何况在我们这样的发展中国家。因此，如何控制细菌耐药，是全球亟待解决的问题，更是中国面临的巨大挑战。我们希望通过合理应用抗菌药物、监测、筛查、感控等有效手段，尽量减少耐药的发生，一旦出现耐药能够做到及时发现和及时干预，尽最大可能减少细菌耐药对临床诊治的影响。

施毅教授：头孢他啶-阿维巴坦是当前国内临床治疗CRO感染的主要治疗药物之一。由于部分新型抗菌药物尚未在国内获批使用，与国外相比，目前国内能够用于治疗CRO感染的药物较为有限，主要依赖于我们通常所说的“三剑客”，即替加环素、多黏菌素和头孢他啶-阿维巴坦。

头孢他啶-阿维巴坦在国际范围内应用已有十余年的时间，引入我国的时间相对短一些。既往研究数据显示，在欧美国家中，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRO感染的敏感性大约在90%以上，但在亚太地区其敏感性接近80%，也就是说同一药物在不同地域之间耐药性是有差异的，我认为这与临床应用情况以及感控措施等是存在一定关系的。

虽然头孢他啶-阿维巴坦在我国应用时间不长，但已经可以看到CRO对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率在增加。我们知道，CRAB、CRPA、CRE的耐药机制复杂、涉及酶型多。CRAB对头孢他啶-阿维巴坦几乎“天然耐药”，因其常见酶型（如OXA-23，OXA-24，OXA-58-like等）无法被头孢他啶-阿维巴坦覆盖，治疗效果不理想。因此，头孢他啶-阿维巴坦主要用于治疗CRKP和部分CRPA感染。近两年来，我们可以看到这两种耐药细菌（特别是CRPA）对头孢他啶-阿维巴坦的耐药率明显增加。

药物使用强度的增加伴随细菌耐药率的增加、药物使用寿命的缩短，是所有抗菌药物都要面临的问题。例如，2023年ECCMID大会报道的一项阿根廷真实世界研究，头孢他啶-阿维巴坦对肺炎克雷伯菌敏感性由引入第一年的67.9%下降到引入第二年的53.5%。另外需要注意的是，部分患者可能也存在CRKP对头孢他啶-阿维巴坦的“天然耐药”，这次ECCMID大会报道另一项葡萄牙单中心的研究，在既往未暴露于广谱抗菌药治疗患者的462株CRE分离菌株中，有25株（5%）对头孢他啶-阿维巴坦耐药（其中18株是CRKP），而且该医院在引入头孢他啶-阿维巴坦后的短短35天，就出现头孢他啶-阿维巴坦耐药的肺炎克雷伯菌。

施毅教授：四环素类是一大类抗菌药物，历史上很多抗菌药物的发明者都获得了诺贝尔奖，尽管四环素的发明者未获此殊荣，但这并不影响人们对这些杰出贡献的认可。1945年，73岁高龄的植物病理学家Benjamin Duggar从土壤样品中观察到一种具有抗菌活性的金色菌丝，而后诞生了世界上首个四环素类药物——金霉素，开启了四环素类药物的研发和改良历程。

除金霉素外，第一代四环素类药物还包括土霉素和四环素。第一代四环素具有抗菌谱广的特点，不仅能抑制大部分革兰阴性菌（G-，铜绿假单胞菌除外）和革兰阳性菌（G+），还能抑制细胞内支原体、衣原体和立克次体。后来，随着临床应用的增多，不良反应及耐药问题日益凸显，人们又开发了以多西环素和米诺环素为代表的二代四环素，以进一步扩展其抗菌谱，并减少不良反应及耐药的发生。然而，在二代四环素上市后长达35年的时间中，没有新的四环素类药物问世，这涉及到多方面的因素，其中就包括其他抗菌药物的不断开发，如喹诺酮类、碳青霉烯类、头孢菌素类等。

近年来，随着全球耐药问题日趋严重，新型四环素类药物的开发重新启动。替加环素是我们比较熟悉的首个三代四环素，在上市之初针对的适应人群是社区获得性肺炎（CAP）、皮肤与软组织感染以及腹腔感染患者。但当时针对社区获得性感染的药物选择很多，因此临床实际将替加环素用于严重耐药G-菌感染的治疗当中，并成为国内治疗CRO的“三剑客”之一。替加环素从说明书中的社区感染走向了临床实际应用的院内感染，这个应用过程很有意思。当然，随着临床应用的增加，替加环素的问题也逐渐显现，耐药性的出现，特别是最小抑菌浓度（MIC）的不断提高对临床治疗带来了困难。由于目前国内应对CRO的药物有限，为了继续治疗这些严重耐药菌感染，我们唯一的方法就是增加剂量，替加环素从50 mg/q12h的维持剂量调整到100 mg/q12h、150mg/q12h，甚至增加到200 mg/q12h，但这仍然不一定能达到有效控制感染的目的，而不良反应反倒大大增加，因此我们也希望能够研发更多新的药物。随后，我们国内迎来了另一个三代四环素——奥玛环素。奥玛环素具有以下特点，第一，具有较好的针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的抗菌活性；第二，在针对社区获得性感染的临床研究中，奥玛环素与莫西沙星的疗效相当；第三，作为三代四环素中唯一一个拥有口服剂型的药物，用药方式更为便捷；基于这些特点，它的定位也就走向了社区获得性感染。

由此我们不难看出，三代四环素仍然未能帮助我们解决医院获得性严重耐药G-菌感染的问题，在这一背景下，依拉环素的上市将满足更多的临床治疗需求。依拉环素作为一种全合成的四环素类衍生物，沿袭了四环素类药物抗菌谱广的特点，可覆盖铜绿假单胞菌以外的常见致病菌，而且不受到β内酰胺酶的存在和类型的影响，对多种耐药细菌具有较好的体外抗菌活性。

我们之所以将依拉环素称为氟环素类抗菌药物，是因为依拉环素在C7位引入了氟原子，抗菌活性得到了大大提升。这在其他抗菌药中也已得到证实，例如我们熟知的氟喹诺酮类是在喹啉环上引入氟原子，使得药物抗菌活性大大增强。

与其他三代四环素相比，氟原子的引入使依拉环素的抗菌活性得到了增强。如前所述，在严重耐药G-菌感染的治疗中，替加环素面临着耐药率增加、MIC不断提高的问题；而现有微生物学证据证实，对于临床常见严重耐药G-菌，依拉环素的MIC均低于替加环素。今年ECCMID大会报道的欧洲5年监测数据显示，依拉环素对肠杆菌科、MDR肠杆菌、ESBL+和-肠杆菌的敏感性保持在85.2%~97.5%，均高于替加环素；对嗜麦芽假单胞菌、鲍曼不动杆菌的MIC90比替加环素低2~4倍。MIC维持较低水平，意味着推荐剂量的依拉环素即可达到PK靶标和临床疗效，这在相关研究中已经得到证实。依拉环素在PK特性、临床疗效和安全性等方面的改善，使其在CRO感染治疗中的的定位更为明确。

总之，CRO感染是临床亟待解决问题，我们甚至还要面对更为棘手的难治性耐药革兰阴性菌（DTR GNB）感染，这就需要有新的药物来应对，在如此严峻的耐药形势下，依拉环素的上市为我们提供了新的武器。“三剑客”这个说法是我首次在国内提出的，如今我认为除“三剑客”外我们还应该关注“新三剑客”，也就是说四环素类药物由替加环素走向了依拉环素，多黏菌素将转向肾毒性更低的类型，β-内酰胺酶抑制剂复方制剂也将有更多的选择，而不是单纯依靠头孢他啶-阿维巴坦。目前，依拉环素的上市适应证为复杂性腹腔内感染（cIAIs），希望上市后能够开展更多临床试验以扩大适应证，将其应用于更多严重耐药细菌引起的感染中，更好地发挥依拉环素作为“新剑客”的抗感染治疗作用。

南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科

教授、主任医师、博士生导师、博士后导师

美国胸科医师学会资深会员

江苏省医学会呼吸病学分会第七、八届主任委员

中国医药教育协会感染疾病专业委员会常委

中国医药教育协会真菌病专业委员会常委

中国老年医学学会呼吸病学分会常委兼感染学术委员会主任委员

中国药学会第三届药物临床评价研究专业委员会抗感染学组副组长