狼疮性肾炎（LN）患者的耀斑发作/复发对治疗结果十分不利，会导致肾单元死亡和肾功能进一步恶化。因此，在临床治疗中，如何防治耀斑是LN治疗的重点之一。贝利尤单抗作为一种治疗LN的药物，因其在防治耀斑发作/复发方面的显著效果而获得批准，并被各大指南推荐作为LN治疗的选择之一。
然而，LN的发生和临床表现的异质性根源在于遗传变异。不同种族的LN患者在病理分型、临床表现、药物反应和预后方面存在差异。一些学者认为，在不同种族中，贝利尤单抗的最佳剂量和给药途径可能存在显著差异，但目前尚缺乏支持这一观点的数据。
根据2023年7月6日发表在KidneyInternational Reports上的一项Meta分析，研究发现亚洲LN患者与指南中对于贝利尤单抗的最佳剂量和给药途径存在显著差异。批准疗法建议采用静脉注射，剂量为10mg/kg。然而，该研究发现，LN和系统性红斑狼疮亚洲患者发生肾脏耀斑的风险较高，因此建议对于亚洲患者，贝利尤单抗的最佳剂量或为1mg/kg，最佳给药方式为静注。
研究设计
Methods
这是一项Meta分析，纳入了5项关于贝利尤单抗治疗LN的3期临床研究，它们分别为BILISS-52、BLISS-76、BLISS-NEA、BLISS-SC、EMBRACE。这项分析旨在揭示贝利尤单抗与系统性狼疮（SLE）患者新发肾脏耀斑的关系，以及肾脏耀斑发生相关的风险因素。
本Meta分析的入组标准为，SLE成人患者，不论其肾脏是否受累。基线BILAG-3评分为E，SLEDAI-2K评分为0，蛋白尿肌酐比（UPCR）＜0.5mg/mg。
根据研究的不同，患者接受的干预方式也有所不同。具体而言，贝利尤单抗组可分为肌注200mg，静注1mg/kg或10mg/kg，对照组则接受安慰剂治疗，此外所有患者均接受基础治疗。
研究结果
Results
本项Meta分析共计纳入1844例患者，平均年龄38.6岁，女性占比96%，亚洲人群占比21.5%。在干预方式方面，602例患者静注贝利尤单抗10mg/kg，311例患者静注贝利尤单抗1mg/kg，343例患者肌注贝利尤单抗200mg，以及588例患者接受安慰剂治疗。
随访52周后，136例（7.4%）患者发生了至少1次肾脏耀斑。在发生肾脏耀斑的患者中，亚洲血统（发生耀斑vs 未发生耀斑：31.6% vs 20.7%；P = 0.004），基线时抗dsDNA（74.3% vs 61.6%；P = 0.004）、C3（51.5% vs 38.8%）以及C4（47.1% vs 36.4%； P = 0.017）检查呈阳性的比例较高。
经多变量模型分析，亚洲血统（校正风险比[aHR] = 1.97;95% CI,1.32~2.94；P = 0.001）、抗dsDNA阳性（aHR = 1.03；95%CI，1.02~1.04；P = 0.008）、糖皮质激素平均剂量增加（aHR = 1.03；95% CI，1.02~1.04；P＜0.001）与肾脏耀斑的发生显著相关。其他风险因素如图1所示。
图1 肾脏耀斑的发生风险因素分析结果
备注：左为单变量模型分析结果，右为多变量模型分析结果
值得注意的是，静脉注射1mg/kg贝利尤单抗（非FDA批准剂量）的LN患者，发生肾脏耀斑的比例较低（4.2%），且显著低于安慰剂组（8.7%；P = 0.036），但是静脉注射10mg/kg（P = 0.161）或肌注200mg贝利尤单抗（P = 0.523）则与安慰剂无显著差异（图2）。
图2 各试验组患者的肾脏耀斑发生风险
在首次发生肾脏耀斑发生风险方面，静脉注射1mg/kg贝利尤单抗显著优于对照组（P = 0.024），而其他剂量则无类似现象（图3）。
图3 首次发生肾脏耀斑的风险
多因素分析发现，静注1mg/kg的贝利尤单抗可使新发肾脏耀斑的风险降低接近3倍（aHR = 0.38;95% CI，0.20~0.73；P = 0.004），皮下注射200mg的贝利尤单抗也有一定的保护作用（aHR = 0.69;95%CI,0.54~0.88;P = 0.003）。
讨 论
Discussion
贝利尤单抗是一种全人源单克隆抗体，通过静脉给药靶向结合可溶性B淋巴细胞刺激因子，抑制B细胞的增殖及分化，诱导自身反应性B细胞凋亡，从而减少血清中的自身抗体，达到治疗SLE和LN的目的。此外，由于对晚期B细胞影响较小，贝利尤单抗还能够在治疗的同时有效保留患者免疫力。
该研究揭示，与白种人相比，黄种人或具有亚洲血统的系统性红斑狼疮患者更易发生肾脏耀斑。因此，在使用贝利尤单抗时，或不能采用目前的批准剂量，应考虑静注1mg/kg。此剂量更能够避免红斑狼疮或LN亚洲患者发生肾脏耀斑。
总的来说，该研究提示，对于亚洲红斑狼疮或狼疮肾炎患者而言，贝利尤单抗的最佳剂量或为静注1mg/kg。
参考文献：
1.Ioannis P, Julius L, Nursen C, et al. Effectof Belimumab on Preventing de novo Renal Lupus Flares. Kidney internationalreports. July 6, 2023.