2023年6月21日～24日，第58届欧洲肝脏研究学会年会（EASL Congress 2023）在奥地利维也纳隆重举行。欧洲肝脏研究学会年会是全球肝脏病学领域最具影响力之一的国际会议，是介绍肝病学的最新进展，展示最新研究趋势的领先平台。本届会议主要聚焦肝硬化、免疫性肝病、胆汁淤积性肝病、肝癌、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、肝炎、肝病相关公共卫生等领域的前沿进展，提供关于肝病的基础研究、临床研究和转化研究等领域的最新研究成果和信息。武田医学部和消化界合作，有幸邀请到福建医科大学附属第一医院肝病中心肝内科朱月永教授，解读2023 EASL大会中人血清白蛋白在慢性肝病中的动态改变历程及如何给予针对性干预的最新研究进展。
人血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA）由肝细胞合成和分泌，在调节组织与血管之间的液体动态平衡的同时，兼具物质结合和转运、抗氧化、抗炎、降低毛细血管通透性及免疫调节等多种生物学功能，HSA功能的实现依赖于白蛋白结构的完整性[1]。
低血清白蛋白水平一直被认为与慢性肝病患者疾病进展及预后密切相关[2]。但除数量变化之外，慢性肝病患者体内炎症、氧化应激等循环微环境还会影响白蛋白结构的完整性，造成白蛋白结构及功能可逆或不可逆性的改变[3]。氧化应激会诱导白蛋白的翻译后修饰（如糖基化、半胱氨酸化、S-亚硝基化、S-转亚硝化和S-鸟苷酸化等），产生多种结构不同的HSA异构体[4]。根据氧化还原状态,在健康人群中,白蛋白主要有三种亚型，主要亚型为硫醇白蛋白（human mercapto-albumin，HMA），占70%-80%；HMA被氧化后产生两种氧化型白蛋白：可逆氧化的非硫醇白蛋白1（human non-mercapto-albumin form 1，HNA1），占20%-25%，以及不可逆氧化的非硫醇白蛋白2（human non-mercapto-albumin form 2，HNA2），占5%[5]。此外，在缺血、缺氧的情况下，HSA的N端序列受到氧化应激诱导，会发生截断、乙酰化等结构改变，表现为与钴等金属离子的亲和力降低，这种白蛋白变体被称为缺血修饰白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）[6]。结构受损的白蛋白结合能力下降，并可导致血管内皮受损，运输和药物输送能力降低，解毒、抗氧化和螯合金属离子的功能减弱[1]。随着白蛋白结构受损、功能降低甚至丧失，受损白蛋白比例越来越大，完整结构白蛋白的比例则越来越少，最终导致慢性肝病患者体内白蛋白“质“、”量”双降。
2013年，欧洲学者Jalan和Bernardi[1]基于IMA/总白蛋白(total albumin, tAlb)浓度比值在慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)中显著升高的临床现象描述了“有效白蛋白浓度(effective albumin concentration, eAlb)”。2021年，这一概念正式提出，即白蛋白能否发挥作用取决于它的功能特征而不仅仅是数量多少。广义上的白蛋白水平即tAlb可通过临床上HSA血清白蛋白水平体现，相较于tAlb，eAlb还可以反应白蛋白的功能完整性，更准确反应白蛋白的有效水平，更好的反映临床疾病进展和指征白蛋白的诊疗。
图1 慢性肝病患者血清白蛋白结构及功能的变化[7]
肝脏疾病患者具有独特的白蛋白结构特征，其多组学检测概率（POD）影响疾病进展
急性肝衰竭(Acute Liver Failure，ALF)临床病死率高，与之相对应的是ALF患者常出现血清白蛋白水平和功能改变。在2023 EASL年会上，Sharma教授[8]开展了一项利用白蛋白生物分子图谱确定其与肝细胞损伤和ALF早期死亡率的相关性的研究，试验纳入了225例受试者（200例ALF患者和25名健康志愿者）。从训练队列的基线血浆中纯化白蛋白，分析修饰、功能和结合的多组学特征，并在测试队列中进行图谱验证。实验结果发现，ALF患者白蛋白生物分子组成发生高氧化和紊乱，单因素分析表明蛋白POD、元蛋白POD、代谢物POD、脂质体POD与临床指标具有相关性。代谢组POD（烟酸、L-乙酰肉碱、L-肉碱、孕烯醇酮-硫酸盐和 N-(3-羟基丁酰基)-L-高丝氨酸内酯指标升高）对ALF早期死亡患者的诊断准确率为98%。即ALF患者的特殊蛋白组学特征可能用于预测患者预后情况。
图2：ALF患者的白蛋白组学改变
酒精相关肝病(alcoholic liver disease，ALD)因进行性肝细胞损伤、炎症和氧化应激引起，临床常推荐输注白蛋白以改善患者预后。由于ALD患者体内氧化应激水平升高，体内人硫醇白蛋白（HMA）转化为氧化型人非巯基白蛋白1（HNA1）及人非巯基白蛋白2（HNA2）。2023 EASL年会上，Mathew教授[9]利用酒精性肝病实验模型，探究酒精性肝病中氧化白蛋白与炎症水平相关性。为明确氧化白蛋白与体内循环代谢组的关系，Mathew教授团队通过给Long-Evans大鼠喂食Lieber-DeCarli饲料构建ALD模型。在0h、24h及48h向ALD大鼠腹膜内注射HMA、HNA1和HNA2（2.5g/kg），并收集血浆进行氧化白蛋白测定和非靶向代谢组学检测。结果表明，ALD大鼠体内氧化白蛋白HNA1（42.61%）和HNA2（24.99%）显著增加。HMA输注可暂时降低HNA1水平，同时增加抗炎代谢产物，具有肝保护作用及抗炎作用。HNA1/HNA2输注导致白蛋白不可逆转地氧化为HNA2，并增加循环中促炎症/促凋亡的代谢物，具有一定的促炎作用。研究表明，氧化白蛋白与炎症水平存在相关性，可作为酒精性脂肪肝炎症及疾病严重程度的预测指标。
因此，及时检测患者体内eAlb水平，促进白蛋白结构正常化，可能有助于慢性肝病患者疾病恢复、实现更佳预后。
利用新型肝透析装置“DIALIVE”进行血浆白蛋白置换治疗可改善白蛋白功能，为患者带来获益
血浆置换是临床常用的体外循环血液净化疗法，治疗时将患者的血液抽出，分离血浆和细胞成分，弃去血浆，将患者的细胞成分和与废弃血浆等量的置换液一起输注回患者体内，以除去病理性物质，进行非特异性治疗，调节免疫系统功能，并可补充某些患者缺乏的正常物质[10]。
2023年，eALB概念的提出者Jalan教授团队[11]基于血浆置换治疗开发了一种新型肝透析装置“DIALIVE”，将白蛋白的清除、置换和内毒素的清除结合，在吸附内毒素、清除炎症因子的同时，还可以去除功能失调白蛋白，并补充功能性白蛋白。DIALIVE包含两个滤器septeX和oXiris，基于连续性血液净化装置（Prismaflex）来完成体外循环治疗。septeX为高通量滤器（high cut-off dialyzer），进行血液透析滤过，清除功能失调白蛋白，保留其他重要的血浆蛋白。oXiris可以特异性吸附内毒素、清除炎症因子。血液顺序流经septeX和oXiris两个滤器，最终回到体内。在治疗中同时予患者补充功能性白蛋白。目前，DIALIVE主要应用于ACLF患者的临床治疗，基于ACLF病理生理学基础，同时改善患者自身受损的白蛋白结构，缓解患者体内强烈的系统性炎症反应，针对性清除两种可引发肝功能急性损伤和其他器官衰竭的因素。
图3：DIALIVE去除功能失调白蛋白，补充功能性白蛋白
在2023 EASL年会上，DIALIVE研发团队成员Andreola教授报告了在ACLF患者中开展了一项临床研究[12]，旨在评估接受DIALIVE或标准护理（SOC）治疗的患者中与ACLF缓解相关的病理生理因素。研究纳入了32例ACLF 1-3a级患者，其中DIALIVE组的患者至少接受了3次治疗，研究的主要终点为第十天ACLF的缓解情况。在实验终点时，60%接受DIALIVE治疗的患者ACLF得以缓解，SOC组为33%。同时，DIALIVE组ACLF的缓解与白蛋白功能的显著改善、内毒素活性的降低、凝血因子VIII、IL-18等因素密切相关。表明白蛋白置换治疗可明显缓解ACLF患者症状，改善疾病相关病理生理因素。
图4：DIALIVE组患者临床指标改善，ACLF缓解更佳
长期输注白蛋白可改善白蛋白结构完整性，有助于慢性腹水治疗
在2023 EASL年会中，Turkina教授报告了其团队开展的一项临床研究[13]，该研究旨在探究长期输注白蛋白对恢复白蛋白结构和功能特性及腹水治疗中的作用，研究纳入了50例伴随腹水的失代偿期肝硬化患者，对照组接受标准药物（SMT）治疗，ALB组除SMT外接受白蛋白输注3个月（每周40g）。治疗结束时，ALB组48.4%的患者腹水消退，对照组为7%（P =0.042）。通过电子顺磁共振测试评估患者体内ALB特性发现：与对照组相比，输注白蛋白组的天然白蛋白构象比DR： 0% vs. 42.4%, 白蛋白结合效率BE：0 % vs. 60.6%, 白蛋白转运效率RTQ：14.3% vs. 63.6%, 白蛋白缓解毒素能力DTE：28.6% vs. 60.6% (P <0.001)。进一步证实长期输注白蛋白可改善白蛋白结构和功能，有助于腹水消退。
图5：长期输注白蛋白可改善白蛋白结构和功能，有助于腹水消退
综上所述，白蛋白的重要性不仅取决于其绝对水平，还取决于其在体内发挥的有效功能。随着有效白蛋白浓度eAlb在慢性肝病的进展及临床治疗中的重要性越来越突出，临床更加关注eAlb水平的监测，并及时进行白蛋白输注治疗，以恢复白蛋白结构及功能完整性，改善疾病状态。临床使用白蛋白时应注意规范化治疗，同时考虑白蛋白的“质”和“量”。虽然目前长期输注白蛋白对白蛋白结构完整性的改善已得到初步临床证实，但更多临床获益及优化的临床使用方案还有待进一步临床试验的开展与探究。
- 专家简介 -
主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
福建医科大学附属第一医院肝病中心肝内科行政主任
福建医科大学肝病研究所所长
福建省卫生系统学术技术带头人
福建省预防医学会常务理事
福建省预防医学会感染性疾病预防控制专委会第一届委员会主任委员
福建省健康管理师协会肝脏健康管理专委会主任委员
福建省医学会肝病学分会常务副主任委员
中华预防医学会感染性疾病防控分会第一届委员会委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会第二届委员会委员
中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组委员
参考文献 (下滑查看全部_)
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[2] D'Amico G,Garcia-Tsao G,Pagliaro L.Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies[J].J Hepatol,2006,44(1):217-231.
[3] Carvalho JR,Verdelho Machado M.New Insights About Albumin and Liver Disease[J].Ann Hepatol,2018,17(4):547-560.
[4] Kannan S,Souchelnytskyi S.Review of Post-translational Modification of Human Serum Albumin[J].Curr Protein Pept Sci,2022,23(2):114-120.
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[12] Andreola Fausto. Pathophysiological biomarkers associated with resolution of ACLF in patients treated with the liver dialysis device, DIALIVE [A] ,abstract THU-355.
[13] Turkina Anastasia. The role of prolonged albumin replacement therapy in correction of its structure and functional properties and management of ascites [A] ,abstract WED-357.
VV-MEDMAT-90117
审批日期：2023年7月
仅供医疗卫生专业人士参考