二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的常规一线药物，近年来，越来越多的证据表明其对与年龄相关的疾病具有潜在的保护作用。
2023 年 7 月，香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院联合上海交通大学医学院附属瑞金医院等单位的研究人员 The Lancet Healthy Longevity 杂志发表了题为 Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomization study using data from the UK Biobank 的文章，探索二甲双胍是否可以用于促进健康老龄化。
图片来源：The Lancet Healthy Longevity
为了克服传统方法的局限性，研究人员使用了药物靶点孟德尔随机化研究，通过破译二甲双胍对衰老生物标志物的靶点特异性效应作为一种基因验证的形式。同时，为了进一步证实研究结果，他们还使用多基因孟德尔随机化研究探索了糖化血红蛋白（HbA1c）对结果的影响，并使用英国生物银行的横断面观察结果评估二甲双胍的使用与这些结果的相关性。总的来说，这项研究提供了基因层面的证据，表明二甲双胍可能通过 GPD1 和 AMPKγ2（PRKAG2）靶点促进健康衰老，其效应可能部分依赖其血糖控制的特性。该研究也为未来对二甲双胍与寿命之间关系的进一步探讨奠定了基础。
主要研究内容
本研究共纳入了 321412 名参与者，平均年龄 56.9 岁，其中男性 149028 名（46.4%），女性 172384 名（53.6%）。总的来说，女性的健康状况比男性更好，她们的临床表型更年轻，白细胞端粒长度更长。表型年龄随实际年龄的增加而增加，而白细胞端粒长度则随实际年龄的增加而减少。
图片来源：The Lancet Healthy Longevity
本研究考虑了来自二甲双胍四个假定靶点的 10 个蛋白质编码基因，其中 7 个基因（ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2 和 PRKAG3）与 HbA1c 的组织特异性顺式 eQTL 相关。GPD1、AMPKα1（PRKAA1）和 AMPKγ2（PRKAG2）的 65 个靶基因中有 9 个存在近似共定域的关联证据。
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利用反向方差加权，遗传预测的 HbA1c 降低也与年轻表型相关，但与白细胞端粒长度无关。使用依赖于不同假设的方法进行的敏感性分析也得出了相似的结果，同时他们还发现这些变异主要通过 HbA1c 影响衰老的生物标志物。此外，在横断面分析中，HbA1c 也与年轻表型相关，但与白细胞端粒长度无关。
在 21056 名 2 型糖尿病患者中，3075 名为二甲双胍使用者，17981 名被划分为其他降糖药使用者。最近邻倾向得分 1:1 匹配得到 3054 对参与者，在倾向评分匹配分析中，二甲双胍的使用同样与更年轻的表型相关，但与白细胞端粒长度无显著相关。
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结语
这是全球范围内首个全面探索二甲双胍对衰老生物标志物的靶点特异性效应的孟德尔随机化研究之一。该研究的结果表明，二甲双胍靶点 GPD1 和 AMPKγ2（PRKAG2）与较年轻的表型相关，这可能与 HbA1c 降低有关，由此反映了二甲双胍的降糖作用。与此同时，使用倾向评分匹配分析来，他们还探索了二甲双胍使用与衰老生物标记物的关系，结果发现二甲双胍使用者比其他抗糖尿病药物使用者具有更年轻的表型。
此前的动物研究表明，二甲双胍可以改善其他物种的健康和寿命，如秀丽隐杆线虫和小鼠。这项研究的结果也与前期的观察性研究一致，即在不同的 2 型糖尿病患者群体中，二甲双胍的使用与降低全因死亡风险相关。更重要的是，鉴于英国生物样本库是一项基于人群的队列研究，因此本研究的得出的结果也可扩展到二甲双胍的老年保护作用可能适用于普通人群。
总之，本研究证明二甲双胍可能具有靶向衰老生物学的潜力，并可能预示着正在筹备中的 TAME 临床试验的结果。二甲双胍对衰老的有益作用可能包括通过 GPD1 和 AMPKγ2（PRKAG2）靶点降低 HbA1c，表明二甲双胍的血糖特性可能是其机制之一。未来对特定下游靶点和特征（如蛋白质组学和脂质组学）的研究将加深对二甲双胍影响寿命的潜在机制的理解。
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参考文献：
1. Shan Luo, Ian Chi Kei Wong, et al. Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomization study using data from the UK Biobank. Lancet Healthy Longev 2023;4: e337–44
2. Schmidt AF, Finan C, Gordillo-Marañón M, et al. Genetic drug target validation using mendelian randomisation. Nat Commun 2020; 11: 3255.
3. Rutledge J, Oh H, Wyss-Coray T. Measuring biological age using omics data. Nat Rev Genet 2022; 23: 715–27.