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以往的认知里，髓鞘扮演着“保护者”的角色。位于中枢神经系统的髓鞘由少突胶质细胞和髓磷脂组成，包裹在神经细胞轴突外面，起到绝缘作用，加速神经电冲动传导。
在多发性硬化症等自身免疫性脱髓鞘性疾病中，轴突损伤是临床疾病进展的关键因素。迄今为止，人们认为，多发性硬化症的发病机制是脆弱的轴突失去髓鞘保护，导致其暴露于炎症环境并受到不可逆的损伤，从而造成严重的神经系统疾病。
不过，最近有科学家在多发性硬化症患者或动物模型中发现，轴突病变是一个早期病理特征，即使髓鞘完好无损，也可观察到局部轴突损伤。这对多发性硬化症病理机制的传统观点提出了挑战。
近日，一篇发表在《自然·神经科学》期刊上的文章更是颠覆了我们的认知——在自身免疫诱导的炎症条件下，髓鞘竟然有害于轴突生存。
德国马克斯·普朗克研究所的Klaus-Armin Nave、莱比锡大学的Ruth M. Stassart等人发现，在自身免疫性脱髓鞘性疾病中，保留髓鞘反而不利于维持轴突的完整性，脱髓鞘可以修复轴突的囊泡积累损伤[1]。
论文首页截图
由于目前对多发性硬化症病灶中轴突损伤的超微结构特征了解有效，研究者们首先利用电子显微镜对患者活检样本进行观察。
结果显示，多发性硬化症中，主要存在两种类型的轴突病理损伤，分别为神经元轴突内囊泡异常积累（囊泡与轴突末端的细胞膜融合后，释放出存储在其中的神经递质物质传递信号），以及高度浓缩的轴浆（即轴突内细胞质）。两种类型病理损伤之间存在过渡态。
对髓鞘状态进行评估后发现，囊泡异常积累的现象在髓鞘化和脱髓鞘的轴突都有存在，轴浆浓缩的现象只存在于髓鞘化的轴突。另外，在许多脱髓鞘的轴突中并没有观察到异常病变。
1-3：轴突囊泡积累；7-8：轴浆高度凝聚；4-6：潜在的中间过渡态
随后，研究者们在自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中进行深入探索。
与多发性硬化症患者活检样本结果一致，自身免疫性脑脊髓炎小鼠也表现出以上两种轴突病变，且在疾病早期，几乎所有发生任意类型病理损伤的轴突都具有髓鞘。
其中，囊泡积聚的轴突在疾病早期时数量居多，随着疾病进展数量减少，同时部分损伤轴突发生脱髓鞘。轴浆浓缩的轴突则自始至终都保留有髓鞘，且数量在疾病进展期间持续增加。不仅如此，可以观察到，在那些具有髓鞘“护体”的受损轴突邻近，脱髓鞘的轴突反倒相安无事。
囊泡积累的轴突会发生脱髓鞘
轴浆浓缩的轴突始终具有髓鞘
种种迹象表明，脱髓鞘似乎才是自身免疫攻击下保护轴突的有效手段，甚至可能帮助轴突解决了囊泡积累的问题。于是，研究者们利用毒素诱导的脱髓鞘小鼠模型对此进行验证。
结果显示，囊泡积聚的轴突数量在起初阶段有所增加，之后随髓鞘脱落迅速减少，在完全脱髓鞘区域仅存在少量囊泡积聚的轴突。另一方面，即使在毒素诱导脱髓鞘的情况下，小鼠病灶中仍有4.56%的轴突发生轴浆高度浓缩，均保留有髓鞘，聚集在未完全脱髓鞘的病灶边界。
在毒素诱导脱髓鞘期间，总轴突数量略微减少。
这些说明，在自身免疫性脱髓鞘性疾病中，轴突发生囊泡积累属于早期且可逆的病理变化，脱髓鞘可以修复轴突损伤。相比之下，轴浆高度浓缩属于晚期且不可逆的轴突损伤，摆脱不了髓鞘覆盖。
毒素诱导脱髓鞘过程中轴突的动态变化
为了进一步探索自身免疫反应过程中髓鞘对于轴突的意义，研究者们利用遗传学手段构建了一种小鼠突变体模型，中枢神经系统内大约有10%的轴突没有髓鞘覆盖。
结果发现，较野生型小鼠相比，这些缺少髓鞘化轴突的小鼠在感染自身免疫性脑脊髓炎后病情更轻，轴突损伤程度明显较低，但不可逆的轴突损伤仍然局限于髓鞘化轴突，疾病进展过程中脱髓鞘进度相近。
髓鞘化轴突数量较少的小鼠EVE病情更轻
值得注意的是，与以往研究结果相符，研究者们观察到，自身免疫性脑脊髓炎小鼠大脑中，覆盖在轴突上的髓鞘受损，构成髓鞘的少突胶质细胞功能异常，细胞代谢、应激反应、免疫调控相关基因表达模式发生改变。
研究者们认为，这可能正是髓鞘化威胁轴突生存的关键所在。
具体来看，少突胶质细胞组成髓鞘覆盖在轴突上，能够帮助轴突抵抗氧化、免受细胞毒性伤害等，但是这种铜墙铁壁般的防护同时也剥夺了轴突获得营养的途径，使得轴突的完整性重度依赖于少突胶质细胞的正常功能和代谢支持。
因此，当自身免疫系统错误攻击和破坏少突胶质细胞导致其发生功能异常时，脱离髓鞘束缚的轴突尚有一线生机，被髓鞘围个水泄不通还失去营养供应的轴突反而变得更加脆弱、发生病变。
机制图
总而言之，这项研究结果出人意料，扭转了我们对于自身免疫性脱髓鞘性疾病中髓鞘与轴突之间关系的理解。在炎症环境下，轴突损伤是髓鞘保留的结果，脱髓鞘竟是轴突的救命稻草。
对此，研究者们表示，这一发现可能会影响治疗策略。在自身免疫系统的攻击下，我们应该尝试完善环绕轴突的破败城墙——异常的少突胶质细胞，改善其代谢、解毒等功能，而非帮倒忙，一味地为轴突拖延脱髓鞘的过程[1,2]。
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参考文献：
[1]https://www.nature.com/articles/s41593-023-01366-9
[2]Lack of myelin improves axon survival in inflammatory lesions in the CNS. Nat Neurosci 26, 1145–1146 (2023). https://doi.org/10.1038/s41593-023-01372-x
本文作者丨张艾迪