来源 | Nature
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
近日，清华大学梁万年教授、李冠乔助理教授等在 Nature 旗下综述期刊 Nature Reviews Drug Discovery 上发表了题为：The R＆D landscape for infectious disease vaccines 的文章。
疫苗对公共卫生有着具有巨大影响，COVID-19大流行也向我们强调了疫苗的重要性。在这篇文章中，梁万年、李冠乔等人提供了传染病预防性候选疫苗研发的全球现状概述。
技术平台
截至2023年1月1日，全球疫苗研发全景图显示，共有966种候选疫苗，其中23%（220种候选疫苗）是传统的灭活疫苗或减毒疫苗。分子生物学技术的进步带动了其他技术平台的发展，例如重组蛋白疫苗、核酸疫苗和病毒载体疫苗，使疫苗研发管线进一步多样化。
重组蛋白疫苗在候选疫苗中所占比例最大，为22%（215种候选疫苗），这是因为其众所周知的安全性，稳定性和易于生产制造的优点。目前有近100种重组候选疫苗处于I期临床开发阶段，是所有疫苗技术平台中数量最多的。
新冠mRNA疫苗的成功推出，为包括RNA和DNA疫苗在内的核酸疫苗平台提供了巨大动力。这类疫苗技术平台目前在整个候选疫苗项目中占第二大份额——18%（173种候选疫苗）。由于核酸疫苗技术平台在针对目标抗原具有高度可变性的病原体开发候选疫苗方面具有灵活性，因此正在针对这些病原体开发许多候选疫苗，包括新冠（95种候选疫苗）、流感（24种候选疫苗）和艾滋病（21种候选疫苗）。
病毒载体疫苗（133种候选疫苗，占比14%），近年来也引起人们的关注，因为其有可能诱导强大和持久的免疫反应。目前正在使用各种类型的病毒载体（包括腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和痘病毒）。特别是，腺病毒载体（82种候选疫苗）已广泛应用于埃博拉、艾滋病、流感和新冠等疾病的疫苗开发。为了克服对5型腺病毒（Ad5）预先存在的免疫反应的限制，目前已经开发出多种腺病毒血清型，例如Ad26、Ad35和Ad11。
结合疫苗的占比也不低（109种候选疫苗，占比11%），通常是针对脑膜炎球菌、肺炎球菌和流感嗜血杆菌等病原体开发的。这些疫苗是基于免疫原性蛋白载体（主要是破伤风类毒素、白喉类毒素或B群脑膜炎球菌外膜蛋白）与荚膜多糖或肽的共价连锁，以增强免疫原性和稳定性。
所预防的疾病
这些在研发的疫苗所预防的前三大疾病都是由病毒引起的传染病——新冠病毒（246种候选疫苗，占比25%）、流感病毒（104种候选疫苗，占比11%）和HIV病毒（84种候选疫苗，占比9%）。
新冠病毒
除了已获得上市批准或紧急使用授权的50多种新冠疫苗（未包括在本分析中）外，另有64种新冠候选疫苗已进入3期临床或已向监管部门提交申请，其中47%为mRNA疫苗。目前，至少有14种鼻喷新冠疫苗正在研发中，这类疫苗有望刺激呼吸道黏膜的免疫力并减少新冠病毒传播。
HIV病毒
HIV病毒基因组的高度可变性和HIV包膜糖蛋白（gp）的高糖基化水平常常导致免疫逃避，这阻碍了成功开发HIV疫苗。然而，通过靶向HIV毒株之间差异不大的包膜蛋白的保守区域，如gp160、gp41和gp120，有望刺激广泛中和抗体（bnAb）的产生。病毒载体和mRNA技术等新平台为开发HIV疫苗提供了一条有希望的途径。例如，两种诱导bnAb产生的mRNA疫苗目前正处于1期临床试验中。
流感病毒
与新技术平台在HIV疫苗开发中的主导地位相反，40%的流感候选疫苗是传统的灭活疫苗。鉴于抗原漂移导致流感亚型的多样性，正在越来越多地开发通用型流感疫苗，以减少频繁接种疫苗的需要。这些疫苗是基于流感病毒血凝素、神经氨酸酶或其他蛋白质中高度保守的表位设计的。目前有6种通用型流感候选疫苗正在进行3期临床试验。
其他病原体
除了上述三种病毒外，还有大量针对呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗正在开发中（31种候选疫苗，占比3%）。值得注意的是，其中两种重组蛋白疫苗PF-06928316和GSK3844766A在3期临床试验中获得了>80%的保护率，并在2023年获得了FDA的上市批准。一种针对呼吸道合包病毒的mRNA疫苗（mRNA-1345）在3期临床试验中也显示出>80%的保护率，已获得FDA的突破性疗法认定。
对于非病毒病原体，例如疟疾（57个候选疫苗，占比6%）和肺炎球菌（40个候选疫苗，占比4%）也代表了一些重要的疫苗研发领域。结合疫苗是肺炎球菌疫苗疫苗的主要技术平台，而重组蛋白和病毒载体是疟疾疫苗的主要技术平台。
疫苗研发的区域分布
疫苗研发主要集中在美国（355个候选疫苗）、中国（271个候选疫苗）和西欧（144个候选疫苗），部分原因是这些国家和地区的研发能力强，监管政策支持。这些地区在技术平台偏好上存在一些差异。美国研发的核酸疫苗较多，而中国研发的灭活疫苗较多、病毒载体疫苗较少。大多数候选疫苗（68%）由私营公司/行业独立或合作开发，25%由学术或其他非营利组织开发。值得注意的是，HIV疫苗和疟疾疫苗则主要由学术组织或其他非营利组织开发。
疫苗研发的成功在很大程度上依赖于有效抗原的识别和适当技术平台的使用。此外，国际合作和协调努力对于有效实现这些目标至关重要。COVID-19大流行凸显了全球合作应对突发公共卫生事件的重要性，并展示了共享资源和专业知识以加速疫苗开发和部署的潜在益处。这包括共享科学资源和专业知识，在研发方面开展合作，以及建立疫情准备和应对的协调机制。