今日Nature：下一代益生菌研发技术再获突破！| 热心肠日报

Nature——[64.8]

① 从健康人粪便中获得严格厌氧的普氏粪杆菌（Fp）菌株和一种脱硫弧菌（Dp）菌株的共培养物，二者为互养共生，Dp可利用Fp产生的乳酸生成乙酸，乙酸可供Fp生长并产生丁酸；② 采用逐步适应培养方法获得对氧气耐受的Fp菌株，将该菌株与Dp共培养，大幅提高了Fp产量，其菌剂可进行冷冻干燥、低温稳定性好，且没降低Fp的潜在有益特性；③ 在小鼠实验和人体临床试验中，含Fp和Dp的菌剂具有良好的耐受性和安全性，高剂量下受试者粪便中Dp水平升高。

普氏粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）是一种与健康相关的人类肠菌，在多种代谢性疾病和炎症性肠病等患者中水平降低，被认为是具有治疗潜力的下一代益生菌。然而，普氏粪杆菌和其他几种关键候选下一代益生菌都是严格厌氧菌，对其大规模生产和长期储存造成了阻碍。Nature最新发表了瑞典哥德堡大学Fredrik Bäckhed团队与合作者的研究，开发了一种新方法，利用普氏粪杆菌与另一种厌氧肠菌Desulfovibrio piger（（一种硫酸盐还原菌））之间的共生互养关系，以及对普氏粪杆菌的耐氧性进行改造，可用于该菌的大规模生产、改善储存稳定性。研究者通过临床试验验证了用该方法生产的菌剂的安全性。总之，该研究为进一步研究普氏粪杆菌在人体内的健康功效以及产业转化，奠定了基础；该研究报道的技术方法，也可用于其他严格厌氧的候选下一代益生菌菌株的开发，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

Synergy and oxygen adaptation for development of next-generation probiotics

2023-08-02, doi: 10.1038/s41586-023-06378-w

ACS Nano——[17.1]

① 聚苯乙烯微塑料(MPs)通过激活TLR4/MyD88/NF-κB通路改变小鼠肝脏代谢，导致肝脏炎症纤维化及全身炎症；② MPs扰乱肠道菌群、促进结肠炎并损害肠道屏障，从而破坏肠稳态；③ 抗生素处理可改善MPs诱导的结肠炎、全身炎症和肝炎，但不能改善肝脏纤维化，而MPs处理的菌群可诱导结肠、全身和肝脏炎症，但不能促进肝脏的纤维化；④ 表没食子儿茶素-3-没食子酸酯可增加益生菌丰度，重塑MPs引起的肝脏代谢紊乱，改善结肠炎、肝炎纤维化和全身炎症。

聚苯乙烯微塑料（MPs）造成的膳食污染可导致肝损伤和菌群失调，而绿茶中的主要多酚表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 通过调节肠道菌群对肝脏发挥有益作用，然而菌群在 MPs引起的肝损伤以及EGCG的保护作用尚不清楚。近日，南方医科大学王起、谢晓利团队在ACS Nano上发表文章，发现肠道菌群通过调节肠-肝轴参与MPs引起的结肠和肝脏损伤，而EGCG可作为这些不良后果的潜在预防策略。（@圆圈儿）

Gut Microbiota Participates in Polystyrene Microplastics-Induced Hepatic Injuries by Modulating the Gut–Liver Axis

2023-07-24, doi: 10.1021/acsnano.3c04449

Nature Communications——[16.6]

① 设计噬菌体用于靶向特异性效应基因的传递，和宿主依赖的细菌素和细胞壁水解酶的生产；② 以尿路感染(UTIS)为模型，展示了异源效应噬菌体疗法(HEPTs)如何通过噬菌体和效应物介导的双重靶向抑制细菌耐药性，并提高对尿路病原体的杀伤能力；③ 设计HEPTs，通过产生具有跨属活性的效应物来控制尿路病原体微生物群落；④ 收集潜在HEPT反应患者的尿液进行体外噬菌体治疗验证，与野生型噬菌体相比，产大肠杆菌毒素E7的HEPT对患者的控制效果更好。

噬菌体通过病原体特异性作用机制发挥作用，不同于传统的广谱抗生素，正在成为前景广阔的替代抗菌剂。然而，噬菌体介导的杀灭作用往往受到细菌抗药性发展的限制。Nature Communications发表的研究，展示了如何将不同的噬菌体编码成细菌素和细胞壁水解酶作为抗菌效应基因的噬菌体疗法（称为异源效应噬菌体疗法，HEPTs）：效应基因在感染过程中表达，其产物在宿主细胞裂解时释放，作为病原体特异性的辅助抗菌剂发挥作用，从而补充和增强噬菌体介导的杀灭作用。本研究或为增强和调整基于噬菌体的精准抗菌药物的多功能工具提供思路。（@NL）

Enhancing bacteriophage therapeutics through in situ production and release of heterologous antimicrobial effectors

2023-07-20, doi: 10.1038/s41467-023-39612-0

Nature Communications——[16.6]

① 分离表征针对大肠杆菌、克雷伯氏菌和肠球菌的噬菌体；② 开发纳米荧光素酶报告噬菌体工程技术，并设计一种简单准确的基于报告噬菌体的POC诊断工具；③ 与金标准相比，该检测方法能从206份临床尿液样本中快速（68%，78%，87%）、特异性（99%，99%，99%）和准确性（90%，94%，98%）地检测出菌；④ 此外，报告噬菌体可作为伴随式诊断，在治疗性噬菌体应用之前指导患者与噬菌体匹配。

尿路感染是最常见的社区获得性和医疗相关细菌感染之一，是全球主要的公共卫生问题，由于其病因多种多样，快速、准确的病原体鉴定对于及时有效的预防及治疗至关重要。近日，发表在Nature Communications上的这篇文章，开发了一种基于噬菌体的快速诊断方法，以检测引起尿路感染的最常见病原体：大肠杆菌、肠球菌属和克雷伯氏菌属。（@圆圈儿）

Engineered reporter phages for detection of Escherichia coli, Enterococcus, and Klebsiella in urine

2023-07-20, doi: 10.1038/s41467-023-39863-x

Microbiome——[15.5]

① 分析了来自 26 项病例对照研究的人类肠道微生物组数据，以评估疾病与抗性基因组之间的联系；② 与对照组相比，对于常用抗生素治疗的疾病（如囊性纤维化和腹泻），患者微生物组的抗生素抗药性基因（ARGs）丰度明显升高；③ 对照组中 ARG 丰度较高的情况下，也能发现与疾病相关的抗性基因组增加，提示与疾病相关的菌株在不断获得 ARG；④ 在一些关于不使用抗生素治疗的疾病（如结直肠癌）的研究中，ARG 丰度也有增加的趋势。

抗药性基因组是微生物组中抗生素抗药性基因（ARGs）的集合，与临床相关抗生素抗药性的产生有关。然而，耐药性组与抗生素治疗和非抗生素治疗疾病之间的一致性尚未确定。Microbiome发表的研究中，重新分析了来自 26 项病例对照研究的人类肠道微生物组数据，以评估疾病与抗药性组之间的联系。结果发现，使用抗生素治疗的疾病与肠道抗性基因组的增加有关，这表明历史上抗生素的暴露对疾病相关菌株的 ARG 获取产生了相当大的选择性压力。（@NL）

Resistome expansion in disease-associated human gut microbiomes

2023-07-29, doi: 10.1186/s40168-023-01610-1

Gut Microbes——[12.2]

① 将老年（21个月）和年轻（5个月）小鼠的肠道菌群成功定植于于不同生长阶段的无菌小鼠（5、11和17周）体内；② 老年供体小鼠的肠道菌群没有显着影响受体小鼠的骨量/骨强度，但显着降低了受体小鼠的瘦质量百分比和盲肠中的丙酸盐水平；③ 年轻供体小鼠骨髓淋巴细胞表型不会因为粪菌移植影响受体小鼠；④ 盲肠/粪便中存在的卵形双歧杆菌是小鼠和人类相对高瘦质量百分比的标志，且与大型人类HUNT队列显着相关。

衰老与低骨量和低瘦肉率以及肠道微生物群的改变有关。Gut Microbes发表的研究，确定了在老年小鼠身上观察到的骨量和相对瘦体重的降低是否可以通过粪菌移植转移到健康的年轻小鼠身上。在年轻、健康、仍在生长的受体小鼠中，来自老龄小鼠的基因改造会降低瘦体重百分比，但不会降低骨量。未来有必要进行研究，以确定年轻小鼠的基因改造是否能改善体弱老年受体小鼠的肌肉骨骼表型。（@NL）

Transplantation of gut microbiota from old mice into young healthy mice reduces lean mass but not bone mass

2023-07-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2236755

Gut Microbes——[12.2]

① 为了探讨病毒是否可以改变微生物组成并驱动宿主表型变化，从喂食高脂饮食（HFD）或常规食物的小鼠中分离出病毒组给小鼠灌胃，为期 4 周；② 移植的病毒会影响肠道细菌群落以及体重增加/减少，无论受体小鼠喂食常规食物或者高脂饮食，灌胃HFD病毒组的小鼠都比灌胃常规食物病毒组的体重增加多；③ 由于方法学的限制，无法确定导致表型变化的特定细菌菌株；④ 病毒介导的扰动可改变粪便微生物组，并表明该扰动足以驱动小鼠的瘦和肥胖表型。

研究表明，当小鼠接受高脂肪饮食（HFD）肥胖小鼠的粪便移植时（即使移植后接受正常饮食），它们也会产生肥胖表型，这表明肠道微生物群在决定瘦型和肥胖表型方面发挥着重要作用。虽然人们将大部分功劳都归功于肠道细菌，但肠道病毒对这些表型的影响尚不清楚。Gut Microbes近期发表的文章，发现移植肠道病毒可改变粪便微生物组，从而驱动小鼠的瘦和肥胖表型。（@章台柳）

Fecal virome transplantation is sufficient to alter fecal microbiota and drive lean and obese body phenotypes in mice

2023-07-20, doi: 10.1080/19490976.2023.2236750

Carbohydrate Polymers——[11.2]

① 体外粪便发酵实验表明，食物魏斯氏菌PFY06的胞外多糖（PFY06-EPS）增加普雷沃菌和拟杆菌属丰度；② 细胞实验表明，PFY06-EPS发酵液可促进胃肠激素和胰岛素分泌并抑制炎症因子分泌来抑制脂肪堆积；③ PFY06-EPS减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠体重增加、脂肪堆积、炎症反应和胰岛素抵抗，改善糖脂代谢；④ PFY06-EPS调节肥胖相关菌群紊乱，降低厚壁菌门/拟杆菌门比例、增加产丁酸菌罗斯氏菌和颤杆菌属丰度，减少内毒素血症、维持肠道屏障完整性。

与饮食和肠道菌群失调相关的肥胖问题已成为全球公共卫生危机，而乳酸菌产生的胞外多糖（EPS）具有改善肥胖的益生潜力。最近，齐齐哈尔医学院的裴芳艺等研究人员在Carbohydrate Polymers上发表了一项研究。该研究从Weissella cibaria PFY06中分离了胞外多糖（PFY06-EPS），并研究了其缓解肥胖的机制。研究结果表明，PFY06-EPS具有成为益生元的潜力，并通过改善肠道菌群的功能发挥抗肥胖作用。（@EADGBE）

Fecal fermentation and high-fat diet-induced obesity mouse model confirmed exopolysaccharide from Weissella cibaria PFY06 can ameliorate obesity by regulating the gut microbiota

2023-06-14, doi: 10.1016/j.carbpol.2023.121122

JCI insight——[8]

① 肠道粘蛋白O型糖N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)-6-O-硫酸化的缺失，会促进年龄相关性肥胖和代谢综合征，增加结肠炎及相关癌症的易感性；② 肠道粘蛋白N-GlcNAc-6-O-硫酸化能维持肠道菌群的组成和多样性，维持肠道稳态，发挥抗炎作用；③ 肠道粘蛋白N-GlcNAc-6-O-硫酸化的缺失会导致肠道滤泡辅助性T细胞分化减少，引起IgA的分泌减少；④ 通过调节紊乱的肠道菌群，可以改善肠道粘蛋白N-GlcNAc-6-O-硫酸化缺失引起的相关疾病表型，增加肠部IgA的产生。

肠道粘蛋白在抵御细菌入侵和维持肠道微生物群方面发挥着至关重要的作用，而肠道微生物群在调节宿主免疫系统方面发挥着重要作用；因此，肠道粘蛋白失调是代谢性疾病和肠道炎症的标志。然而，肠道粘蛋白控制肠道微生物群和疾病表型的机制仍然模糊不清。JCI insight近期发表的研究发现，硫酸化粘蛋白 O 型糖在肥胖和肠道炎症中的关键作用。Chst4-/- 小鼠缺乏粘蛋白 O-糖的 GlcNAc-6-O 硫酸化，会出现肥胖症，并易患实验性结肠炎和结肠炎相关癌症（CAC）。并且，Chst4-/- 小鼠身上观察到的体重增加和结肠炎易感性增加在很大程度上依赖于微生物群的改变。本研究结果提示，粘蛋白O-糖的GlcNAc-6-O 硫酸化是维持肠道微生物群和宿主免疫系统的关键调节因子，可预防肥胖和肠道炎症。（@NL）

N-acetylglucosamine-6-O-sulfation on intestinal mucins prevents obesity and intestinal inflammation by regulating gut microbiota

2023-07-18, doi: 10.1172/jci.insight.165944

Gut Microbes——[12.2]

① 对三种致病性大肠杆菌杂交分离株的公开RNA-seq数据进行差异表达分析发现，三者的共有基因存在27.6%的差异表达；② 从PATRIC中鉴定出115个毒力基因，其中88个为三者共有，但仅有9个毒力基因在三者中都差异表达；③ 结合加权基因共表达网络分析和基因富集分析确定三种菌株间毒力基因表达模式存在显著差异；④ 三者的毒力基因共表达模块与之相关的代谢生物途径存在高变异性，暗示基因组上不同的毒力基因分布导致了菌株资源分配间的潜在差异。

这是发表在Gut microbes上的一份工作，作者主要对公开数据集中肠致病大肠杆菌和产肠毒素大肠杆菌的三个杂交分离株102651、102712和401140的RNA-seq数据进行重分析。他们结合差异表达基因、毒力基因鉴定、加权基因共表达分析和基因富集分析对毒力基因的表达特征，以及与毒力基因共表达的代谢相关基因表达特征进行了阐述。他们发现基因组上分布的毒力基因在不同菌株间存在差异表达，其中9个毒力基因在三者间均差异表达，对其中三个基因dppA，narG和ydeP构建共表达网络，发现共表达的相关代谢途径存在高变异性。（@Johnson）

High variation across E. coli hybrid isolates identified in metabolism-related biological pathways co-expressed with virulent genes

2023-07-07, doi: 10.1080/19490976.2023.2228042

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，Jadon，湖人总冠军，Leo，NL，白蓝木，阿当