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引言：续写“神药传奇”？二甲双胍表现出“牙周炎”治疗潜力。
二甲双胍因其降血糖和胰岛素增敏作用而被广泛用于治疗2型糖尿病，因其在研究中表现出抗癌、抗新冠、抗衰老等潜力，故又被冠以“神药”称号（注：二甲双胍为处方药，国内获批适应证仅为2型糖尿病，需要在医生和药师指导下用药，患者切勿擅自用药）。
近日，来自重庆医科大学的研究团队发现，二甲双胍表现出显著的“牙周炎”治疗作用，其可通过抗炎作用减轻牙周组织损伤，并对背后机制进行了深入探索。研究成果发表于《基因与疾病》学术期刊（IF：6.8）。
“降糖神药”再跨界！
二甲双胍表现出“牙周炎”治疗潜力
牙周病是一种常见的慢性感染性疾病，大约影响全球20%~50%人口。牙周病中尤以牙周炎常见，牙周炎是由细菌引起的牙齿支撑组织的慢性炎症性疾病，通常伴有牙槽骨的破坏。同时，牙周炎症也可能由细菌组成的变化、生物紊乱和氧化应激等引起。目前，牙周炎的治疗包括机械清创术、抗炎药和再生手术。
牙周菌群及其产物也会导致组织中活性氧（ROS）的积累和氧化应激。而牙周组织中过量的ROS可触发促炎细胞因子的释放、核因子κB的表达和RANKL的激活，其中RANKL会促进破骨细胞的形成。因此，控制炎症是治疗牙周炎的首要任务。
二甲双胍因其降血糖和胰岛素增敏作用而被广泛用于治疗2型糖尿病。Caballero和Dandona首次表明，二甲双胍可以独立血糖控制的背景下改变炎症状态。据报道，二甲双胍对人体血管平滑肌细胞和内皮细胞具有抗炎作用。在牙科领域，二甲双胍降低了结扎诱导的大鼠牙周炎的炎症反应、氧化应激和骨丢失。之前的研究表明，二甲双胍可以通过减少活性氧（ROS）的产生来改善细胞的氧化应激状态，并提高人牙周膜细胞（hPDLC）的成骨能力。二甲双胍还可以通过AMPK/mTOR途径激活自噬。
总之，研究表明二甲双胍可以作为一种潜在的药物用于治疗牙周炎症相关疾病，但其抑制组织破坏及其减少氧化应激的机制尚不完全清楚。
机制探索：二甲双胍通过AMPK/mTOR途径激活自噬程序，减轻炎症
重庆医科大学研究团队之前的成果表明，二甲双胍可以通过自噬降低人牙周韧带细胞（hPDLCs）的氧化应激。在本项研究中，假设二甲双胍通过AMPK/mTOR途径激活自噬，从而抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）诱导的牙周组织氧化应激。为了验证这一假设，研究人员评估了二甲双胍和HMGB1在牙周炎发生和发展中的关系。
在这项研究发表于《基因与疾病》期刊（IF：6.8）的研究中，来自重庆医科大学的研究人员对二甲双胍与细胞的相互作用进行了深入探索，评估其在牙周炎进展过程中与HMGB1的关系。研究观察到二甲双胍能抑制氧化应激，并通过AMPK/mTOR通路激活自噬。在小鼠模型中诱导实验性牙周炎，发现二甲双胍减弱牙槽骨吸收，而这是该疾病的主要标志。
图1 小鼠模型中二甲双胍可减轻结扎性牙周炎
这项研究的一个显著发现是，二甲双胍不仅可以降低牙周膜细胞的氧化应激，还可以通过AMPK/mTOR途径激活自噬（自噬：一种细胞废物清除和回收过程），该途径已被证明可抑制HMGB1介导的牙周组织氧化应激。
图2 mTOR通路参与二甲双胍的抗氧化应激
该研究得出结论，二甲双胍可以通过其抗炎作用减轻牙周组织损伤，抗炎作用包括减少关键促炎因子HMGB1的表达和移位。这些结果与先前证明二甲双胍在减少氧化应激方面的能力的研究一致。此外，HMGB1在诱导牙周细胞氧化应激中的关键作用进一步证明了该蛋白是牙周干预的潜在靶点，这为未来针对HMGB1的药物研究和开发开辟了一条充满希望的途径。
期待“神药”带来更多惊喜
研究人员表示，虽然我们的研究提供了令人信服的证据，二甲双胍在牙周炎的保护作用，进一步的研究是必要的。我们乐观地认为，该项发现将为更全面地研究二甲双胍和HMGB1在牙周炎中的关系铺平道路，最终探索出更有效的治疗方案。
二甲双胍在治疗牙周炎中的潜在作用可能是变革性的，尤其是对同时患有糖尿病和牙周炎的患者。这项研究的结果为在二甲双胍已知的抗糖尿病作用的基础上提供了一种负担得起、耐受性好、易于获得的治疗选择。这符合更广泛的医学目标，即开发有针对性的治疗方法，既能控制疾病症状，又能解决其根本原因。
参考资料：
[1]Sun, B., et al. （2023）. Metformin ameliorates HMGB1-mediated oxidative stress through mTOR pathway in experimental periodontitis. Genes & Diseases. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2021.06.003.
[2]Chongqing Medical University.New study provides promising results for metformin in periodontitis.https://www.news-medical.net/news/20230804/New-study-provides-promising-results-for-metformin-in-periodontitis.aspx
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