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本期看点
1. 用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性（AMD）的在研基因疗法4D-150的早期临床结果积极，在最高测试剂量下，100%的可评估患者在36周时无需补充注射抗血管内皮生长因子（VEGF）疗法。
2. 用于治疗顽固性心绞痛的一次性基因疗法1期临床试验结果积极，最高剂量将进入2期临床研究。
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4D-150：公布1/2期临床试验的新中期数据
4D Molecular Therapeutics公司公布了其玻璃体内注射的双重基因疗法4D-150用于治疗湿性AMD的1/2期临床试验的新中期数据。湿性AMD是一种影响视网膜中央黄斑部的病症，主要由脉络膜新生血管所导致，即在黄斑部有不正常的血管增生。4D-150由表达阿柏西普和抗VEGF-C的RNAi有效载荷以及能够在玻璃体内进行递送的专有载体R100组成，能够抑制4种血管生成因子：VEGFA、B、C和PlGF。新闻稿指出，4D-150是首款旨在抑制驱动血管生成的所有四种VEGF相关分子的视网膜基因疗法。
此次公布的数据显示，36周时，在抗VEGF需求较高的患者群体中，最高测试剂量3E10 vg/眼组可评估患者中100%（4/4）的患者无需补充注射抗VEGF疗法，平均视网膜中央次视野厚度（CST）有临床意义的减少。该组患者36周后的疗效评估显示，4名可评估患者中有3名在一年后仍无需补充注射抗VEGF疗法，1名患者在最长80周的随访期间仍不需要补充注射。较低剂量（1E10、6E9 vg/眼）的4D-150也非常有效，10名患者中有5名无需补充注射抗VEGF疗法，36周内平均每年补充注射抗VEGF疗法的比例降低了71%。所有剂量玻璃体内注射的4D-150的耐受性都很好，在36周的随访期间没有出现≥1级炎症细胞、低血压、剂量限制性毒性或与治疗相关的严重不良事件（SAE）。
▲4D-150的临床疗效终点（图片来源：参考资料[1]）
XC001：公布1期临床试验数据
XyloCor Therapeutics公司公布了其在研、一次性基因疗法XC001治疗顽固性心绞痛患者的1期临床试验结果。慢性心绞痛是由于心脏肌肉无法获得足够氧气而导致胸痛的产生。顽固性心绞痛指的是那些即便经过药物治疗仍存有症状，且已无法进行像是冠状动脉介入治疗与冠状动脉搭桥手术物理性疗法的患者。这些患者目前没有治疗选项，患者发病率高，经常出现包括胸痛、呼吸短促以及易疲劳等症状，严重影响其生活品质。XC001旨在在心脏中特异性表达能够促进血管增生的VEGF，从而促进心脏的血管生成。通过增强血管增生，XC001有望提高心脏的血液与氧气供应，从而缓解顽固性心绞痛症状。
此次公布的结果显示，通过小型胸腔切开术从心外膜给药XC001是可行的。2020年6月2日至2021年6月25日，12名患者被纳入4个给药组，7名患者发生了17起严重不良事件，但均与研究药物无关。4名患者中的6例严重不良事件与开胸手术有关，3例非严重不良事件可能与研究药物有关。接受2种较高剂量药物的患者在总运动时间、心肌灌注缺损或心绞痛频率方面都有改善，该研究中的最高剂量将进入2期临床试验。
LX2020：IND申请获得FDA许可
LX2020是LESEO Therapeutics公司开发的基于AAVrh10候选基因疗法。该疗法旨在通过静脉注射将功能性PKP2基因输送到心肌，以治疗由PKP2基因变异引起的心律失常性心肌病（PKP2-ACM）。PKP2-ACM是一种遗传性心脏病，主要特征是心肌细胞缺失，心肌被纤维组织和脂肪沉积取代。ACM可由多个桥粒（desmosome）相关基因的变异引起，其中PKP2基因的变异占大多数。这些基因变异会损害心脏中参与细胞间粘附的膜蛋白复合物的结构和功能以及心室心肌的结构完整性，从而导致心肌细胞的死亡和纤维化、心脏功能障碍、心律失常和猝死。目前，还没有获批疗法来减缓、预防或逆转PKP2-ACM患者的疾病进展。
在临床前研究中，LX2020改善了心脏组织的组成和完整性，缓解了心律失常，改善了左右心室功能，提高了PKP2-ACM模型小鼠的存活率。近日，该疗法的IND申请获得FDA许可，即将展开为期52周的开放标签、剂量递增、多中心1/2期临床试验，以确定LX2020在患有PKP2-ACM的成年患者中的安全性和耐受性。
ALTB-268：公布1期临床试验数据
AltruBio公司公布了其免疫检查点增强剂（ICE）ALTB-268治疗溃疡性结肠炎的1期临床试验的积极顶线数据。ALTB-268是一种四价PSGL-1激动抗体，可通过抑制T细胞效应功能、促进T细胞衰竭和凋亡来优先下调慢性激活的T细胞。ALTB-268能在不进行系统抑制的情况下，从源头治疗免疫疾病，帮助免疫系统恢复平衡状态。LTB-268采用皮下注射配方，便于患者使用。
此次公布的结果显示，ALTB-268在健康受试者中的耐受性良好，未发生严重不良事件。此外，ALTB-268的生物活性高于该公司开发的首个ICE分子ALTB-168，支持皮下注射的给药方式。
QN-302：IND申请获得FDA许可
QN-302是Qualigen Therapeutics公司开发的潜在“best-in-class”的小分子脱氧鸟嘌呤四联体（G4，G-quadruplex）选择性转录抑制剂，用于治疗表达G4的实体肿瘤，如胰腺导管腺癌、前列腺癌、肉瘤等。QN-302能够稳定多种肿瘤类型中癌基因启动子区域中普遍存在的G4复合物，阻碍含G4的癌症基因的转录，并有望提供一种不限癌种的临床治疗方法。今年1月，美国FDA授予QN-302孤儿药资格，用于治疗胰腺癌。近日，QN-302的IND申请已获得美国FDA的许可。基于这一批准，公司计划在2023年下半年针对晚期或转移性实体瘤患者启动1期临床试验。
INI-2004：IND申请获得FDA许可
INI-2004是Inimmune公司开发的TLR4激动剂候选产品，用于治疗过敏性鼻炎。INI-2004是一种不针对特定过敏原的免疫疗法，能结合并激活TLR4。经鼻内给药后，INI-2004可显著降低临床前动物模型的过敏性鼻炎指标，包括气道阻力、嗜酸性粒细胞流入以及与过敏性鼻炎发病机制有关的细胞因子的产生。近日，INI-2004的IND申请已获得美国FDA的许可，即将启动1b期临床试验。