文献来源：中华炎性肠病杂志，2023年第7卷第3期
作者：潘贻朋1 柳婧1 叶玲娜2 曹倩1
作者单位：1浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化内科；2浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱塘院区消化内科
通信作者：曹倩
引用本文： 潘贻朋,柳婧,叶玲娜,等. 克罗恩病患者接受生物制剂治疗期间并发肝结核一例[J]. 中华炎性肠病杂志,2023,07(03)：307-309.DOI:10.3760/cma.j.cn101480-20220920-00153
【摘要】本文报道1例克罗恩病患者在英夫利西单克隆抗体治疗期间并发肝结核的诊治过程，以期提高临床医生对肝结核的认识，加强炎症性肠病患者接受生物制剂治疗期间对结核的主动监测，警惕肺外结核的发生。
【关键词】克罗恩病；肝结核；英夫利西单克隆抗体；肺外结核；监测
患者，42岁男性，因"反复发热17 d，腹痛5 d"于2021年7月23日入浙江大学医学院附属邵逸夫医院。2002年因腹痛腹泻，外院诊断克罗恩病（Crohn′s disease，CD），经美沙拉嗪治疗后症状好转并停药。2016年就诊我院，血结核感染T细胞斑点试验（T-spot）阴性。肠镜示回盲瓣息肉样增生，回盲瓣口狭窄、似可见一溃疡，回肠末端进镜困难。病理示慢性活动性炎症反应伴淋巴组织增生及类上皮结节形成。CD诊断明确，予美沙拉嗪治疗，症状得到控制但患者未规律用药。2020年因肠梗阻在外院急诊行右半结肠切除术，手术病理未见明确肉芽肿，排除活动性肠结核可能。术后予阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA）治疗，因T-spot阳性同时予异烟肼单药预防性抗结核治疗6个月。ADA治疗半年后，患者因突发小肠穿孔行部分小肠切除术，结合患者意愿于2021年2月24日开始英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）联合硫唑嘌呤治疗。因先前已行预防性抗结核治疗，重启抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）制剂时未再次预防性抗结核。20余天前患者出现带状疱疹，经治疗后好转。17 d前（第4次IFX输注后1个月）患者出现反复发热伴乏力，最高体温39.5℃。超敏C-反应蛋白（hsCRP）升高，达到104.3 mg/L，余无明显异常。采用左氧氟沙星0.5 g qd治疗后仍反复发热。5 d前，患者出现右上腹疼痛，复查hsCRP 40.6 mg/L，肝功能检查示丙氨酸氨基转移酶（ALT）18 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）32 U/L，碱性磷酸酶（ALP）214 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）148 U/L，总胆红素（TBIL）6.4 μmol/L。腹部CT示胆囊结石、胆囊壁轻度增厚。考虑胆囊炎，予厄他培南1 g qd抗感染3 d，但仍反复发热。否认发病前接触结核病患者。既往无糖尿病、高血压病及其他免疫性疾病。
1
入院查体
体温37.2℃，呼吸18次/min，脉搏117次/min，血压90/54 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），体质量指数（body mass index，BMI）19.2 kg/m2。右下腹有一长度10 cm手术瘢痕，肠鸣音3 ~ 4次/min，腹软，右上腹及脐周压痛，无反跳痛，墨菲征、肝区叩击痛阴性，肝脾肋下未及。
2
实验室检查
hsCRP 54.5 mg/L，肌酐109 μmol/L，ALT 23 U/L，AST 37 U/L，ALP 247 U/L，GGT 162 U/L，白蛋白29.6 g/L，红细胞沉降率（ESR）17 mm/1 h，T-spot阳性。肥达氏反应、大便常规、尿常规、血常规、前降钙素原、巨细胞病毒（CMV）及EB病毒IgM和IgE抗体均无明显异常。
3
影像学检查
磁共振胰胆管成像（MRCP）示右肝团块状稍长T1、等T2信号影，T2内部斑片状低信号影；胆囊小结石、胆囊影，见图1A 。CT小肠造影示右半结肠、部分小肠术后改变，邻近部分肠壁炎症改变，周围少许渗出；考虑右肝脓肿，范围约80 mm × 60 mm；肝门部、网膜、腹膜后即后膈角多发淋巴结肿大，见图1B 。
图1患者影像学和病理图 A：磁共振胰胆管成像示右肝团块等T2信号影，T2内部斑片状低信号影；B：小肠CT造影示以右肝后下段为主的不均匀强化肿块，最大截面80 mm × 60 mm；C：穿刺病理示肉芽肿性炎伴坏死（HE ×10）；D：穿刺组织抗酸染色阳性，胞外见一红染杆菌（抗酸染色 ×400）；E、F：肝脏增强磁共振示右肝稍长T1、等长T2信号影，较大截面约69 mm × 50 mm，T2内部见斑片状稍高信号影
4
诊治经过
考虑肝脓肿可能，予亚胺培南0.5 g q6h联合甲硝唑0.5 g tid抗感染3 d，发热无好转。遂行右肝肿块穿刺活检，见豆腐渣样组织，无明显脓液。鉴于穿刺物非典型细菌性肝脓肿的表现，需警惕结核的可能。进一步穿刺病理示肉芽肿性炎症反应伴坏死，抗酸染色（+）、利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术（Xpert MTB/RIF）（+）及病原体宏基因组检测（mNGS）（+）。见 图1C 、 图1D 。结合病史、影像、病理等表现，患者确诊为肝结核。
请感染科、呼吸内科会诊后予异烟肼+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+利奈唑胺+左氧氟沙星五联抗结核后，患者体温恢复正常，无明显腹痛。2022年8月9日复查肝脏增强磁共振示右肝肿块较前缩小，较大截面69 mm × 50 mm，见 图1E 、 图1F 。接受三联药物（利福喷丁+异烟肼+乙胺丁醇）抗结核治疗。CD治疗方面，因目前无明显腹痛、腹泻等消化道症状，影像学上肝脏病灶并未完全消退，与患者充分沟通后，患者考虑暂缓重启抗CD治疗，选择密切随访CD病情。随访截至2023年2月，无明显腹痛、发热等不适，每日1次糊状便。
讨论
IFX等抗TNF-α制剂是治疗CD经典的生物制剂之一，能够快速诱导CD病情好转及进行维持治疗，但抗TNF-α制剂可能增加结核感染的风险，临床使用中需警惕及监测结核感染的情况。有多篇文献报道IFX治疗过程中出现结核。国外学者发现，44例IBD患者在IFX治疗中，40例（90.9%）有肺外结核受累，仅1例累及肝脏[ 1 ]。Ye等[ 2 ]发现中国IBD患者接受IFX治疗时结核杆菌最常侵袭的器官是肺部（18/21），而肺外结核少见。本组报道1例少见的IBD患者在IFX治疗中出现的局限性肝结核，以供参考。
肺外结核占活动性结核感染的12%[ 3 ]，而肝结核仅占肺外结核的3%[ 4 ]，分为粟粒型和局限型。粟粒型肝结核最常见，常由肺结核播散而来；局限性肝结核通常为结核杆菌入侵门脉系统所致[ 5 ]，免疫抑制患者出现的比例更高[ 6 ]。本例患者处于IFX联合硫唑嘌呤治疗中，且先前的带状疱疹感染均提示患者处于免疫受损的状态，推测这可能是患者出现肝结核的基础。
局限性肝结核临床表现不具特异性，可出现发热、腹痛、肝脏肿大等。肝功能损伤多表现为胆酶的升高[ 5 ]。本例患者以发热起病，而右上腹疼痛和胆酶的升高均延后出现，可能导致误诊和诊断延迟。
影像学检查可协助诊断[ 5 , 7 , 8 ]。但是不少研究指出肝结核影像学无明显特异性。最有力的证据是穿刺组织培养出结核杆菌，但敏感性低；抗酸染色阳性平均敏感性也只达到25%[ 5 ]。病理学表现主要为坏死或非坏死性干酪性肉芽肿，可在51% ~ 83%的肝结核患者中发现[ 5 ]。研究中90.9%利福平耐药的肺外结核病例中Xpert MTB/RIF检测阳性，提示该检测的有效性[ 9 ]。Li等[ 10 ]发现mNGS诊断肺结核的总敏感性44.0% ~ 59.9%，特异性88.9% ~ 100.0%；联合脑脊液mNGS检测可将结核性脑膜炎发现率提高到95.65%；可协助区分结核还是非结核分枝杆菌，评估是否合并其他病原体感染及潜在肿瘤等；以上结果均提示mNGS在诊断结核感染包括肺外结核中的价值。本例患者免疫受损，按照肝脓肿经验性抗感染效果不佳，穿刺时见豆腐渣样组织且T-spot强阳性，我们高度警惕结核的可能，也不排除合并其他特殊病原体感染，遂予送检Xpert MTB/RIF、mNGS，并嘱病理医生加做抗酸染色。穿刺病理可见坏死性肉芽肿，抗酸染色、Xpert MTB/RIF阳性，mNGS中检测出结核分枝杆菌复合群且未见其他病原体，最终诊断为肝结核。
在结核预防和监测上，对于存在潜伏性结核感染（latent tuberculosis infection，LTBI）的IBD患者在接受抗TNF-α制剂时，建议进行预防性抗结核治疗，方案主要为6 ~ 9个月的单药异烟肼或3 ~ 6个月的异烟肼联合利福平治疗。但是即使在预防性抗结核后，结核感染发生率仍有2.6%[ 2 ]。IBD伴随LTBI在接受免疫抑制治疗时的监测策略各项指南不一，有研究提出每年检测T-spot[ 11 ]。结核感染出现后需停用抗TNF-α制剂，至于何时重启目前无确定性结论。部分指南中提到应在规范抗结核治疗至少2个月后重启生物制剂治疗[ 12 , 13 ]。本例患者在接受ADA时已进行长达6个月的异烟肼治疗，且每年进行结核筛查，但仍出现了肝结核，而肝结核的出现导致CD的治疗愈发困难。这促使我们进一步思考，对于IBD伴随LTBI，在抗TNF-α制剂治疗中经过预防性抗结核处理，也不能完全消除患者发生结核感染的风险，需时刻警惕并行密切的检测。另外，临床医生除熟悉常见部位结核发病的特点，也应该了解少见部位结核的表现并警惕肺外结核的出现，因为肺外结核可能起病更隐匿，症状更不典型。
来源：中华炎性肠病杂志