编者按：大剂量放/化疗、造血干细胞移植、免疫抑制剂等在血液系统恶性肿瘤患者中的广泛应用，使得侵袭性真菌感染（IFI）的发病率呈上升趋势，IFI死亡率颇高，使临床面临巨大挑战。预防性应用抗真菌药物一定程度上降低了IFI的发生率和死亡率，但同时也增加了突破性IFI（BtIFI）的发生风险，BtIFI预后较差，使临床抗感染治疗形势更为严峻。近期发表于《感染病杂志》（Journal of Infection）的一项前瞻性、多中心队列研究对BtIFI的流行病学、临床和诊断特征、感染原因、抗真菌药物敏感性以及治疗结局等进行了分析。
研究背景
随着预防性抗真菌治疗和靶向治疗的广泛应用，血液系统恶性肿瘤患者的突破性侵袭性真菌感染（BtIFI）有所增加。尽管此类感染所带来的挑战很大，但关于BtIFI患者的信息却很少[1-7]。具体来说，第一，导致BtIFI的真菌的流行病学尚未很好地确定；第二，对此类感染发生的原因缺乏明确的定性；第三，在接受抗真菌治疗的患者中，某些微生物诊断检测的灵敏度可能会显著降低，而改进的诊断策略尚未建立；第四，由于相关随机临床试验不足，因此无法为经验性或目标性抗真菌治疗提供明确的指导；第五，此类感染的治疗结局描述得也不充分。
为了应对这些挑战，本研究报道了在西班牙血液系统恶性肿瘤患者大型真实世界队列中，BtIFI目前的流行病学、临床和诊断特征、感染原因、抗真菌药物敏感性以及治疗结局[8]。
研究方法
本研究是一项在西班牙13家医院开展的前瞻性、多中心队列研究。纳入血液系统恶性肿瘤成年患者，记录患者36个月内（2017年9月至2020年9月）发生的所有BtIFI，并收集以下患者资料：年龄、性别、既往合并疾病、基线血液系统恶性肿瘤、既往抗真菌治疗、既往手术（最近一个月内）、免疫抑制剂、皮质类固醇治疗、白细胞计数、病原体、重症监护病房（ICU）住院、机械通气需求、经验性和病原学抗真菌治疗以及死亡率。
BtIFI定义为首次临床怀疑侵袭性真菌感染（IFI）时（由于症状、影像学检查结果和/或生物标志物阳性），患者已接受≥7天的抗真菌治疗。IFI根据修订后的EORTC/MSG进行定义[9]。经验性抗真菌治疗是指临床怀疑BtIFI时开始的治疗。中性粒细胞减少定义为中性粒细胞计数＜500/mm3。既往病毒感染和既往ICU住院定义为确诊BtIFI前30天内发生的感染。既往使用皮质类固醇定义为至少使用过相当于每日0.3 mg/kg的泼尼松，使用时间超过3周。
研究结果
研究期间共记录了121例BtIFI，其中41例（33.9%）确诊，53例（43.8%）临床诊断，27例（22.3%）拟诊断。最常见的血液系统恶性肿瘤是急性白血病（64.5%），其中55.4%为急性髓系白血病，9.1%为急性淋巴细胞白血病。59例（48.8%）患者接受过造血干细胞移植。
表1. 患者人口学特征和真菌感染易感因素
最常用的抗真菌药物包括泊沙康唑（32.2%）、棘白菌素类（28.9%）和氟康唑（24.8%），主要用于一级预防（81%）。
表2. 既往抗真菌治疗
侵袭性曲霉病（45.5%）是最常见的BtIFI，其次是侵袭性念珠菌病（19%）、毛霉菌病（5.8%）、其他霉菌感染（5%）和其他真菌血症（4.1%）。
表3. BtIFI诊断、感染部位和微生物学结果
棘白菌素类、唑类药物耐药或不敏感现象十分普遍。既往使用过棘白菌素类、氟康唑、泊沙康唑的患者中，侵袭性曲霉病的比例分别为55%、56%、68%（两性霉素B、艾沙康唑、伏立康唑的例数较少，见下图）。
图1. 确诊和临床诊断BtIFI患者既往抗真菌治疗情况
在确诊和临床诊断患者（n=94）中，导致BtIFI的最常见原因是既往抗真菌药物缺乏活性（67.0%）。其中，48 例（51.0%）患者的感染是由真菌引起的，并对所使用的抗真菌药物耐药或不敏感。此外，棘白菌素类对曲霉属的活性有限。研究者记录了 15 例（16%）接受棘白菌素类药物治疗的患者，尽管没有体外抗真菌耐药性的记录，但仍出现了突破性曲霉病。未发现对唑类药物耐药的烟曲霉病例。
确诊时，大多数患者（90.9%）的抗真菌治疗方案已更换，主要更换为两性霉素B脂质体（48.8%）。15例（12.4%）患者接受了不恰当的经验性抗真菌治疗（IEAT）。在接受经验性棘白菌素类药物治疗的患者中，IEAT的发生率呈上升趋势（21.9% vs. 9%，P=0.058）。在接受以两性霉素B脂质体为基础治疗的患者中，IEAT的发生率较低（8.5% vs. 16.1%，P=0.202）。在死亡率方面，100天的死亡率为47.1%；在61.4%的患者中，BtIFI是导致死亡的原因或重要因素。接受IEAT的患者死亡率呈上升趋势（66.7% vs. 44.3%，P=0.105）。
表4. BtIFI患者的抗真菌治疗和结局
生存曲线显示，毛霉菌病和由其他罕见酵母菌引起的BtIFI死亡率最高。
图2. BtIFI诊断后180天生存曲线
研究结论
BtIFI主要由非烟曲霉菌、非白念珠菌、毛霉菌病及其他罕见霉菌和酵母菌引起。既往抗真菌药物决定了BtIFI的流行病学。BtIFI的死亡率极高，因此需要采取积极的诊断方法，并尽早使用与以往不同的广谱抗真菌药物。
参考文献
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