图源：国家医保局官网
根据国家医保局官网公示，全国医保基金飞行检查在 8 月已正式拉开帷幕。而在今年 4 月底，国家医保局、最高人民检察院、公安部、财政部 共同下发《国家卫生健康委关于开展医保领域打击欺诈骗保专项整治工作的通知》（医保发〔2023〕15 号）指出：人血白蛋白、阿托伐他汀、硝苯地平、贝伐珠单抗等 2022 年医保结算费用排名靠前重点药品耗材将作为重点对象被纳入监管，重点打击内容包含超医保限定支付条件和范围向参保人销售药品、医用耗材、医疗器械等，并纳入医保基金结算。
图：CSCO 非小细胞肺癌临床诊疗指南 2023 版
根据国家医保局官网的公示信息，贝伐珠单抗在 2022 年医保结算费用排名第 4，肿瘤类药物排名第一。贝伐珠单抗使用量非常大的原因是其广泛的适应症，其适应症包含了肺癌和结直肠癌两个大瘤种，还包括复发性胶质母细胞瘤、肝癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌、宫颈癌。根据说明书, 贝伐珠单抗在肺癌中的适应症为联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。但对于像 EGFR 突变的驱动基因阳性非鳞非小细胞肺癌其标准的一线治疗方案是像吉非替尼、奥希替尼等 EGFR-TKI 类药物，因而贝伐珠单抗的使用只能沦为二线及以上用药。而根据 2023 版 CSCO 非鳞状细胞非小细胞肺癌指南推荐，对于 EGFR-TKI 耐药导致广泛进展的患者化疗 ± 贝伐珠单抗为 I 级推荐的标准治疗方案。这时候就很多医师都有疑问此时患者使用使用贝伐珠单抗医保可以报销吗？
贝伐珠单抗超说明书用药医保报销吗？
今年的医保目录中，大家可以发现非常多的药品取消了医保报销的限制，贝伐珠单抗不仅升级进入医保常规药品目录并且取消支付限制，那么取消医保支付限制后贝伐珠单抗超说明书用药就可以报销了吗？
图源：国家卫健委官网
在去年两会上，全国政协委员张喆人提出超说明书用药管理亟待建章立制提案，该提案建议国家医保局对循证证据充分，临床普遍使用的超药品说明书适应症品种，组织相关学会、协会开展论证，对论证通过的品种超药品说明书适应症研究纳入医保支付范围，减轻患者经济负担。在国家卫健委对提案的答复函中提出：《基本医疗保险用药管理暂行办法》第二十三条规定「参保人使用医保药品目录内药品发生的费用，符合药品法定适应症及医保限定支付范围的可由基本医疗保险基金支付。」按现行医保政策，超说明书使用时医保基金不予支付。
图源：中国中央政府官网
而根据国家医疗保障局所属媒体平台「中国医疗保险」公开发布的文章<大量药品「支付限制」被删，超说明书用药可以报销吗？」>一文中也不支持超说明书用药可以报销，该文章提出：自 2020 年 9 月 1 日起施行的国家医疗保障局 1 号令《基本医疗保险用药管理暂行办法》第四章第二十三条规定，医保用药支付条件第三点提及的「药品法定适应症」等同于目前获批的「药品说明书适应证」，因为药品说明书中列出的就是国家药品监督管理局经法定程序批准的适应症。也就是说，虽然医保限制已经先行放开了，但如果说明书上没有这个适应证，则依法还是无法报销。
因此，贝伐珠单抗超说明书用药不可以报销。
EGFR-TKI 耐药后的肺癌患者与贝伐珠单抗
图：EGFR 和 VEGFR 出现的信号串扰及抗血管生成药物作用机制；参考文献 4
对于 EGFR-TKI 耐药后非鳞非小细胞肺癌指南推荐方案为化疗 ± 贝伐珠单抗，但笔者还是比较推荐使用贝伐珠单抗的，原因是 EGFR 和 VEGFR 通路存在信号串扰（Cross-talk），对于 EGFR 突变患者在停止 EGFR-TKI 后，因其通路的负反馈调节机制，导致 EGFR 的下游通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径）出现异常过度激活。从上图我们可以看出，VEGFR 和 EGFR 介导的信号通路使用了相同的下游信号通路（PI3K-AKT 途径和 RAS-MAPK 途径），这导致两者存在一定的信号串扰（Cross-talk）。因此在停用 EGFR-TKI 后，肿瘤的血管生成会出现大幅的反弹。这也是 EGFR 突变患者在停用 EGFR-TKI 使用抗血管生成药物有效重要原因。不仅如此，Impower150 临床研究和 ORIENT-31 临床研究均发现，免疫联合贝伐珠单抗联合化疗在 EGFR-TKI 进展或 EGFR 突变阳性患者人群有较生存获益潜力更大，这提示抗血管生成药物在 EGFR-TKI 进展的患者中发挥了重要作用。
EGFR-TKI 耐药后的贝伐珠单抗可以报销吗？
上文我们已经确认贝伐珠单抗超说明书是不能报销的，如果贝伐珠单抗按「联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗」这个标准来卡的话，EGFR-TKI 耐药后肺癌患者使用贝伐珠单抗的确是二线治疗，严格意义上来说是不能报销的。但此事也不能绝对，医保部门对于药品的使用最大的侧重点还是用药合理性，笔者听闻上海市医保部门曾就相关问题与上海某著名三甲肿瘤医院进行过沟通，医院将《CSCO 非小细胞肺癌指南》推荐列为证据也得到了医保部门认可。
图源：国家药品监督管理局官网
除了和当地医保部门进行沟通，我们还需要关注贝伐珠单抗注射液说明书更新情况。因信迪利单抗 ORIENT-31 研究结果的成功，根据国家药品监督管理局（NMPA）2023 年 5 月 9 日发布信息显示，信达生物的信迪利单抗注射液和贝伐珠单抗注射液（达攸同）同时获批新适应证，此次获批适应证为信迪利单抗注射液联合贝伐珠单抗生物类似药、培美曲塞和顺铂经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。也就是说现在贝伐珠单抗注射液（达攸同）已经获批了 EGFR-TKI 治疗失败二线治疗的适应症，因而从大的方向来说使用贝伐珠单抗二线治疗是可以报销的。当然笔者也建议尽量严格按照说明书的要求，采用信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗这种标准治疗方案治疗，但这种方案存在的问题是信迪利单抗的该适应症尚不符合医保支付要求，不能报销。因而笔者希望今年信迪利单抗能将此适应症纳入医保，让我们患者享受到更加标准、更加合理、更加方便、更加实惠的治疗。
作者：毛阳；排版：月月
题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
参考文献：
[1] 国家医保局、财政部、国家卫生健康委、国家中医药局《关于开展 2023 年医疗保障基金飞行检查工作的通知》http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/7/15/art_104_11018.html
[2] 国家医保局、最高人民检察院、公安部、财政部《国家卫生健康委关于开展医保领域打击欺诈骗保专项整治工作的通知》http://www.nhsa.gov.cn/art/2023/4/28/art_104_10547.html
[3] 国家医疗保障局令 2020 年第 1 号《基本医疗保险用药管理暂行办法》
https://www.gov.cn/gongbao/content/2020/content_5547646.htm
[4] Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition: A Promising Strategy for Patients With EGFR-Mutant NSCLC. J Thorac Oncol. 2021 Feb;16(2):205-215
[5] Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy in non-small-cell lung cancer (IMpower150): key subgroup analyses of patients with EGFR mutations or baseline liver metastases in a randomised, open-label phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2019 May;7(5):387-401.
[6] Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2023 May 5:S2213-2600(23)00135-2