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在 9 月初即将举行的 2023 世界肺癌大会(WCLC)上,第一三共将以口头报告形式公布 HER3 ADC 药物 Patritumab Deruxtecan(HER3-DXd)的关键 II 期HERTHENA-Lung01 临床试验的研究结果,成为本次WCLC 中最令人期待的数据之一。HER3-DXd 是第一三共继 Enhertu 和 Dato-DXd 之后的第 3 款 ADC,在同靶点ADC 中遥遥领先,此前已依次于2021 ASCO、2022 ASCO 、2023 JSMO公布了I期研究数据。HERTHENA-Lung01试验纳入既往接受过一种 EGFR-TKI 治疗和铂类化疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者,此前的研究展示出具有临床意义的有效性,同时也首次提供了 HER3-DXd 对 CNS 的有效性数据。业界推测,该药物有望接替Enhertu,成为下一次爆款ADC。
一
HER3靶点介绍
EGFR是一类受体酪氨酸激酶家族蛋白,在正常和肿瘤细胞生物学中都发挥着作用。该家族包括四个高度同源的成员:HER1(ERBB1/EGFR)、HER2(ERBB2)、HER3(ERBB3)和HER4(ERBB4),它们都由四部分组成:配体结合的细胞外结构域、跨膜结构域、胞内激酶结构域和一个C端尾巴。该家族成员(除HER2外)通常通过细胞外配体结合而被激活。配体结合后,诱发构象改变,然后在家族成员之间进行同源异构或者家族成员之间的异源二聚体,最终导致细胞内信号传导级联的激活细胞的反应。相关信号通路的激活会导致细胞存活和增殖,因此,异常的EGFR家族信号传导与致癌事件密切相关。
HER3 是EGFR家族蛋白之一,与其他家族成员不同,HER3一般处于非激活状态。HER3有部分激酶活性,但相比EGFR活性弱~1000倍;由于无法形成同源二聚体,只能通过与EGFR或HER2形成异源二聚体从而激活下游的信号通路。研究表明,多数肿瘤中HER3都有高表达,而且HER3 的高表达往往也与疾病进展和/或预后不良有关,且和部分肿瘤的进展和转移相关。研究显示,HER3在多种不同的实体瘤中均有过表达,包括非小细胞肺癌、食管癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等。
HER3在不同癌种中的表达水平
由于HER3 的激酶活性低,且不能形成同源二聚体,依赖于异源二聚体激活,因此该靶点成药难度较大,过去探索的HER3 单抗单药或者联用疗法基本折戟,近年来,由于HER3在肿瘤进展和耐药性中的重要性,其逐渐成为人们关注的焦点,双抗或者ADC 有望成为新的解决方案。
二
HER3全球布局及管线进展
自1989年以来HER3已被发现超过30年,2008年靶向HER3的疗法进入临床,至今仍无HER3靶向疗法上市。
据不完全统计,目前全球在研的HER3药物约70余种,将处于临床阶段的药物统计如下:
三
重点药物介绍
根据成药情况,目前主流的HER3药物包括单抗、双抗及ADC;以Patritumab、Seribantumab为代表多款HER3单抗在临床前和临床早期阶段取得了初步进展,但多数由于有效性不足,通过biomarker如HER3配体heregulin(NGR1)进行筛选后,应答率仍然较低,开发已被迫终止。
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HER3 ADC:第一三共最快,百利天恒紧随其后
据不完全统计,目前全球在研的HER3 ADC十余种,除HER3-DXd外,另有几款国内药物处于临床开发阶段。
(1)PatritumabDeruxtecan
基于此前终止的HER3单抗Patritumab,第一三共开发了HER3ADC药物Patritumab Deruxtecan(U-1402),并于2016年开展临床I期研究。U-1402采用和DS-8201完全相同的毒素Dxd和可切割连接子,能够在肿瘤细胞中被选择性切割,强效且降低了全身性毒性,并具有旁观者效应。
第一三共针对HER3 ADC的开发策略分为三步:
① EGFRmNSCLC:
• 单药用于EGFR TKI耐药患者,已在3L及后线患者中开展单药单臂注册II期研究,以及在2L患者中与化疗的对照III期研究;
• 联合EGFR TKI奥希替尼用于早线治疗,目前处于临床Ib期。
② 乳腺癌:单药或联合疗法用于HER3表达的乳腺癌,目前单药疗法的临床I/II期研究正在进行。
③ 非EGFRmNSCLC及其他HER3表达的肿瘤。
2023 JSMO会议中,第一三共更新了一项开放标签、全球多中心的一期临床试验结果,这项临床在亚洲、欧洲和北美共264名患者中开展,研究分为4个队列,几乎囊括了所有类型的非小细胞肺癌患者,也完美契合了约83%的非小细胞肺癌患者都存在HER3表达的现状。
队列1为既往接受过一种及以上的EGFR靶向药物和一种及以上铂类化疗的,局部晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者;
队列2纳入了既往接受过铂类化疗和抗PD-(L)1治疗的不具备EGFR激活突变的鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者;
队列3纳入EGFR激活突变非小细胞肺癌患者,1:1分配分别接受5.6mg/kg HER3 ADC治疗(3a)和剂量递增HER3 ADC治疗(3b);
队列4包括除混合小细胞之外的任意组织学类型的非小细胞肺癌患者。
队列1数据在2021年的ASCO会议中公布,结果显示客观缓解率(ORR)达到39%,中位缓解持续时间(DOR)达到6.9个月,无进展生存期达到8.2个月,堪称EGFR耐药患者的“救星”。
队列2数据在2022年的ASCO会议上公布,这一队列在 NSCLC 患者中广泛评估了不同类型基因突变的疗效,包括KRAS G12C/G12D 突变、EGFR 外显子 20 插入突变、RET 融合等等,U3-1402 也表现出了值得期待的疗效和可控的安全性。
队列 3a数据在本次上公布,在中位随访 23 个月表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4,中位治疗持续时间为 5.5 个月。在中位随访 23 个月表现出不错的临床疗效。患者们接受前线转移性疾病系统治疗的中位治疗线数为 4,中位治疗持续时间为 5.5 个月。疾病控制率(DCR)为 78.4%,中位缓解持续时间(DOR)为 7.6 个月。中位无进展生存期(PFS)为 6.4 个月,中位总生存期(OS)为 15.8 个月。
2、DB-1310
DB-1310是映恩生物基于其DITAC技术平台开发的靶向HER3的ADC产品,由新型人源化抗Her3单克隆抗体通过马来酰亚胺可裂解linker与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂共价连接,DAR值约为8。2023年5月,注射用DB-1310的临床试验申请获CDE受理,拟用于治疗晚期/转移性实体瘤。根据2023 AACR公布的数据,DB-1310表现出优于U3-1402的肿瘤抑制效果和安全性;并且在与EGFR小分子抑制剂联合治疗中表现出优秀的协调治疗效果。
3、SHR-A2009
SHR-A2009是由全人源HER3 IgG1单克隆抗体和SHR169106偶联而成,SHR169106是由可酶切的含马来酰亚胺四肽(GGFG)的连接子与9106-IM-2组成,9106-IM-2为DNA拓扑异构酶I抑制剂。SHR-A2009的平均药物抗体偶联比(DAR)为4。该药物可特异性结合肿瘤细胞表面上的HER3,进而被内吞至细胞内并转运至溶酶体中,水解释放游离毒素,抑制DNA拓扑异构酶I的活性,杀伤肿瘤细胞。2023年7月,注射用SHR-A2009的临床试验申请获CDE受理。
4、YL202
YL202是基于宜联生物TMALIN技术平台所开发的第二款产品,有望为TMALIN技术平台完成临床概念验证提供新的依据,为全球肿瘤患者提供更安全有效的治疗选择。据悉,YL202已在美国顺利完成临床1期试验的首例患者给药。该试验为一项国际多中心临床研究,旨在评估YL202在晚期非小细胞肺癌和乳腺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。
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HER3 双抗:百利天恒一马当先,罗氏宣告失败
据不完全统计,目前全球在研的HER3双抗十余种,其中6种进入临床阶段,其中3款已终止研发。
1、EGFRx HER3双抗:izalontamab
Izalontamab(SI-B001)是百利天恒自主的的SEBA平台开发,亲和力的设计特点为:对HER3亲和力低于EGFR,仅在靶向结合EGFR以后,才能有效结合HER3,从而富集并有效抑制同时表达EGFR/HER3的肿瘤细胞,而不结合或少结合、不抑制或少抑制正常组织中发挥正常功能的HER3。
SI-B001结构和作用机制
I期临床在54例(Ia期患者26例,Ib期患者28例)已经历PD-1(L1)单抗+含铂化疗或EGFR TKI充分治疗的末线患者中开展,结果显示ORR为5.56%,其中末线晚期非小细胞肺癌出现2例PR,在末线晚期头颈鳞癌出现1例PR,DCR为42.59%,表现出初步积极疗效。研究发生的皮肤毒性和胃肠道毒性概率较低,未发生药物相关的患者死亡事件,整体安全性良好。
2、EGFR x HER3 双抗ADC:BL-B01D1
BL-B01D1是全球首创EGFR x HER3双抗ADC药物,也是百利天恒ADC药物管线上第一个获得NMPA临床试验批准的药物。BL-B01D1与SI-B001拥有相同的作用机制,能够有效阻断癌细胞的EGFR和HER3信号,从而减少增殖和生存信号;在抗体介导的内化作用下,BL-B01D1 被转运至癌细胞溶酶体并释放其治疗有效载荷,诱导基因毒性应激激活途径,导致癌细胞死亡。
目前,BL-B01D1已在国内近百家医疗机构开展多项临床试验,治疗领域包含了头颈、胸部、消化道、生殖系统,特别在 EGFR 突变型非小细胞肺癌中表现出了令研究者惊艳的突破性疗效。
2023年6月,中山大学肿瘤防治中心张力教授在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,口头报告了BL-B01D1治疗局部晚期或转移性实体瘤的首次人体1期研究结果,显示:(1)在38例中位3线经治的EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,其中34例既往接受三代EGFR-TKI治疗后耐药,客观缓解率(ORR)高达63.2%;(2)所有实体瘤患者的整体ORR为45.3%,中位随访4.1个月,中位PFS尚未达到;(3)所有实体瘤患者的整体ORR为45.3%,中位随访4.1个月,中位PFS尚未达到;(4)在安全性上,所有患者的安全性整体良好,≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为57%,因TRAE导致的停药率和药物减量率较低,分别为3%和25%。并且,目前未观察到间质性肺疾病(ILD)。常见的TRAE包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少等。
3、zenocutuzumab
Zenocutuzumab(MCLA-128)是一种常见的轻链双特异性双克隆抗体,具有很强的抗体依赖性细胞毒性活性。通过与HER2对接,阻断NRG1和HER3之间的相互作用,该药剂可以阻止HER2/HER3的异源二聚。此前,该制剂已显示出对细胞生长和分子信号的强烈抑制,其浓度高达0.01 µM。2020年7月,FDA授予zenocutuzumab孤儿药称号,用于胰腺癌患者。2021年1月,该药物获得快速通道资格,用于NRG1阳性转移性实体瘤患者。
一项全球性的、开放标签的、多中心的1/2期试验中,患者每2周静脉注射750mg的zenocutuzumab,直到疾病进展。每8周进行一次肿瘤评估。然后患者进入长达2年的随访期。除了研究者评估的ORR作为试验的主要终点外,次要终点包括DOR、中央审查的ORR、安全性、药代动力学和抗药性抗体。
结果显示,在6.3个月的中位随访中,根据研究者的评估和RECIST v1.1标准,zenocutuzumab在先前治疗过的晚期NRG1阳性癌症患者(n = 79)中诱发的客观反应率(ORR)为34%(95% CI,24%-46%)。在所有患者中,6个月DOR率为76%,12个月DOR率为27%。在79名可评估的患者中,70%的患者经过治疗后肿瘤比基线减少。
不良反应上,92%的患者报告了至少1个全等级AE,36%有3级或4级毒性,3%有5级影响。61%的患者出现了与治疗有关的全等级AEs(TRAEs),5%的患者出现了3级或4级TRAEs,0.5%的患者出现了5级TRAE。最常见的全等级TRAE是腹泻(21%)、虚弱/疲劳(12%)、输液相关反应(15%)和恶心(10%)。不到1%的患者因AEs而中止治疗。
参考资料
1、各公司官网
2、华创证券、德邦证券
3、公众号:Insight数据库、咚咚癌友圈、港安健康
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