摘要
支气管哮喘（简称哮喘）是常见的慢性气道炎症性疾病。小气道功能障碍（SAD）可存在于不同表型、不同临床分期和不同病情严重程度的哮喘患者，并影响药物疗效和患者预后。目前哮喘合并SAD的判定标准未能达成共识，炎症机制尚不明确。本文对哮喘合并SAD的评估方法、发生状况、发病机制、临床特征和治疗方面的研究进展进行综述，以提高临床医生对本病的认识。
支气管哮喘（简称哮喘）是常见的慢性气道炎症性疾病。小气道功能障碍（SAD）可存在于不同表型、不同临床分期和不同病情严重程度的哮喘患者，并影响药物疗效和患者预后。目前哮喘合并SAD的判定标准未能达成共识，炎症机制尚不明确。本文对哮喘合并SAD的评估方法、发生状况、发病机制、临床特征和治疗方面的研究进展进行综述，以提高临床医生对本病的认识。
一、SAD的评估方法
小气道通常是指内径小于2 mm的气道，包括传导区和腺泡区。由于小气道异常不易被评估和治疗，故被称作「沉默区」。目前尚缺乏判定SAD的金标准，临床常用的小气道功能评估方法如下。
1. 通气肺功能测定［ 5 ］：SAD的特点是气道过早闭塞，用力肺活量的降低是反映气体滞留的指标。用力呼气流量（FEF）［包括最大呼气中期流量（FEF25～75）、用力呼出50%和75%肺活量时的呼气流量（FEF50和FEF75）］下降提示小气道阻塞。《成人肺功能诊断规范中国专家共识》推荐将FEF25~75、FEF50和FEF75至少两项下降至正常预计值的80%以下作为SAD的判定标准［ 6 ］。近期国内一项大样本流行病学研究将SAD定义为FEF25～75%预计值、FEF50%预计值和FEF75%预计值三项中两项及以上小于65%［ 4 ］。该法应用广泛，但局限性在于FEF25～75可受肺容量影响，老年人和儿童肺容量受用力不足的影响较大，导致该指标可重复性受限［ 7 ］。
2.脉冲振荡法（impulse oscillometry，IOS）通气肺功能测定中，患者用力呼气后可导致气道张力改变，而IOS法是一种在平静呼吸时进行的测试，无需特殊配合且无创、操作简单，能反映整个呼吸系统的小气道功能。IOS需记录以下参数：5和20 Hz的气道阻力（R5和R20）、R5和R20之差（R5-R20，即周围小气道阻力）、肺弹性阻力（X5）、共振频率（Fres）、电抗面积（AX）。R5-R20>0.07 kPa×s×L-1、X5<0.12 kPA/（L/s），Fres>14.14 Hz，AX>0.44 kPA/L为SAD的判定标准［ 6 ］，其中Fres诊断SAD的敏感性高于FEF25～75［ 7 ］。研究显示，在多个反映小气道功能的指标中，（R5-R20）与小气道疾病的相关性最强［ 8 ］。IOS定义的SAD几乎存在于所有哮喘未控制患者，并存在于三分之二的哮喘部分控制患者和三分之一的哮喘控制良好患者中。从哮喘控制良好到未控制，患者的（R5-R20）值逐渐增高，反映了随哮喘病情恶化渐趋加重的SAD［ 9 ］。
3. 肺容积测定法：哮喘患者的FEV1、FEF25～75与残气量（residual volume，RV）显著相关，RV与FEF25～75的相关性强于FEV1［ 10 ］。功能残气量（functional residual capacity，FRC）、残气量（RV）或功能残气量与总肺活量（total vital capacity，TLC）之比增加表明肺脏过度充气，提示SAD的存在［ 7 ］。有研究将RV/TLC>40%作为SAD的判定标准，发现哮喘患者中RV和RV/TLC异常发生率超过50%［ 10 ］。
4. 多次呼吸氮气冲洗法（multiple breath nitrogen washout measures，MBNW）：气体通过大气道输送和小腺泡弥散在肺内流通，这两种气体运输机制在呼吸终末细支气管末端交汇［ 3 ］，MBNW即利用这一点进行气道炎症异质性的评估。此法测定传导气道通气异质性（Scond）和腺泡通气异质性（Sacin），测定结果与小气道炎症、气道高反应性、小颗粒皮质类固醇治疗后病情改善和哮喘控制相关。Postma等发现与腺泡通气异质性相关的SAD在哮喘患者中发生率较低［ 8 ］。
5. 影像评估方法：高分辨率CT（HRCT）通常不能显示直径<2 mm的支气管壁，但可对小气道功能进行间接评估。SAD的特点是气道过早陷闭导致空气滞留。在呼气末进行HRCT检查可检测到空气滞留；在乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩后进行剩余容积扫描也可显示空气滞留；判断弥漫性或程度较轻的空气滞留需要在吸气、呼气双相扫描并对比扫描结果。还有研究表明，小气道阻塞与吸气相马赛克样肺衰减（Mosaic attenuation）呈正相关［ 11 ］。此外，CT还可通过小叶中心结节和（或）分支线（branching lines）的存在来发现小气道疾病［ 12 ］。支气管内光学相干断层成像技术（EB-OCT）可测量小气道内腔面积和气道壁面积，并与IOS法中的Fres、（R5-R20）指标相关，可间接评估小气道功能［ 13 ］。超极化核磁共振技术利用3He和129Xe气体在短暂的屏气期间超极化来提供患者的肺功能图像；所测定的肺通气量与呼出气一氧化氮（FeNO）、肺清除指数相关。PET成像技术，即为患者注射放射性核素13NN生成的图像可显示小气道受累；但由于成像技术的分辨率较低，辐射剂量较大，目前较少应用［ 14 ］。
综上，多种方法可评估小气道功能，但诊断标准尚未达成共识。Kocks等［ 15 ］发现，综合患者临床特征，肺功能及IOS检测多个指标可提高SAD的诊断能力。
二、SAD在哮喘患者中的发生情况
研究显示约50%~60%的哮喘患者存在SAD［ 3 ］。依据RV/TLC>40%标准，SAD在具有固定气流受限（支气管扩张剂后FEV1/FVC<0.7）和无固定气流受限的哮喘患者中的发生率分别为59%和19%［ 16 ］。Abdo等［ 17 ］招募了268例成人哮喘患者和69名健康受试者，采用脉冲振荡法检测发现SAD在重度哮喘、轻中度哮喘和健康对照者中的发生率分别为75%~90%、53%~64%和16%~45%。Jain等［ 10 ］开展的一项多中心研究（包括白种人、西班牙裔、非裔美国人）显示，哮喘患者中FEF25～75%预计值<65%的受试者占38%，52%的哮喘患者存在残气量异常，57%的哮喘患者显示RV/TLC比值异常（定义为RV/TLC>40%）。Yi等［ 18 ］纳入120例未经治疗的咳嗽变异性哮喘患者，应用通气肺功能测定法发现SAD存在于60.8%的患者中；105例患者接受吸入性糖皮质激素（ICS）/长效β2受体激动剂（LABA）和（或）白三烯受体拮抗剂（LTRA）治疗2个月后，仍有54.3%的患者存在SAD。Cottini等［ 19 ］采用脉冲振荡法分析SAD在GINA各阶梯治疗患者中的发生率，发现GINA 2~5级治疗患者中SAD发生率依次为58.3%、60.9%、63.3%和78.6%；外周气道阻力（R5-R20）随GINA阶梯治疗的上升呈进行性增高趋势，且第4~5阶梯治疗者明显高于其他患者。另有研究表明，在FEV1/FVC比值正常且对支气管扩张剂无明显反应的情况下，相当比例的哮喘患者显示较高的残气量和异常的RV/TLC比值［ 10 ］，提示SAD可能发生于哮喘明确诊断之前。
三、哮喘患者SAD的发生机制
通过组织活检评估气道炎症情况，并将其与SAD生理学检查结果相比较是判断SAD发病机制的重要标准［ 20 ］。Kuo等［ 21 ］发现，电抗面积AX>1.5 kPa/L患者，其外周血EOS显著升高，EOS≥300/μl与AX、R5-R20升高相关，提示SAD与2型炎症有关。目前尚缺乏将外周气道疾病与嗜酸性气道炎症直接关联的证据［ 22 ］。此外，Farah等［ 23 ］发现依赖弥散的气道通气量与诱导痰的中性粒细胞百分比相关，而依赖传导的气道通气量与EOS百分比相关，提示哮喘患者腺泡和传导性气道功能障碍与气道不同炎症类型有关。综上，目前哮喘患者SAD发生机制尚无定论，2型与非2型炎症可能均参与其中。
四、哮喘患者合并SAD的临床特征及危险因素
目前认为哮喘合并SAD可作为哮喘的独特表型，其临床特征包括哮喘控制不佳、更为频繁的急性发作和显著的支气管高反应性；小气道功能障碍严重程度与哮喘病情严重程度的相关性尚待进一步研究。Cottini等［ 24 ］发现哮喘伴SAD患者的运动性哮喘症状、夜间哮喘症状更为明显。这项研究纳入400例哮喘患者，以IOS定义的SAD（即R5-R20>0.07 kPa×s×L-1）为分组依据，结果显示：高FeNO水平、女性、吸烟、老年、哮喘相关夜间惊醒，超重和运动诱发哮喘症状（exercise-induced asthma symptoms，EIA）是SAD的独立预测因子，EIA为最强预测因子。聚类分析显示，哮喘伴SAD患者更可能为女性、年龄较大、超重、非特应质、重度吸烟，并具有较长的哮喘病程和较高的外周血EOS、FeNO水平；与非SAD患者相比，哮喘伴SAD患者哮喘控制状况差、急诊就诊与住院频次高、因哮喘引起的夜间惊醒和运动性哮喘多见，药物治疗反应差，需应用较高剂量的糖皮质激素治疗。Liu等［ 22 ］纳入185例稳定期哮喘患者，发现伴SAD较不伴SAD患者年长，BMI值高，哮喘持续时间长，哮喘控制和哮喘生活质量问卷（AQLQ）更差，需更高级别的哮喘治疗。然而，在过去12个月内，两组之间的PD20（达到FEV1下降20%所需的乙酰甲胆碱刺激剂量）、咳嗽或哮喘加重的视觉模拟评分无显著差异。SAD在不同哮喘表型的发生及临床意义见 表1 ［ 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 ］。
五、哮喘合并SAD患者的治疗
与不伴SAD的患者相比，伴SAD的哮喘患者临床常规治疗反应欠佳。粗颗粒［总气体动力学中位数直径（mass median aerodynamic diameters，MMAD）=5 μm］ICS或ICS-LABA难以充分到达小气道，可能是其在难治性哮喘患者疗效不佳的重要原因。研究显示，与粗颗粒和细颗粒（MMAD：2.1~5 μm）ICS相比，超细颗粒（MMAD<2 μm）ICS在小气道内沉积率更高、分布均匀且不受病情严重程度的影响［ 34 , 35 ］，因此在以SAD为著的哮喘患者中可获得更佳疗效。Nam等［ 36 ］发现，与非超细颗粒福莫特罗/布地奈德相比，超细颗粒福莫特罗/倍氯米松可显著改善哮喘患者的FEV1/FVC和FEF25~75，表明超细颗粒能更为有效地缓解哮喘患者远端小气道阻塞。Hasan等［ 37 ］的研究进一步显示，与细颗粒ICS相比，较低剂量的超细颗粒ICS可更好地改善哮喘患者的空气滞留和小气道参数（FEF50）。Renner等［ 38 ］研究发现，在经ICS/LABA常规治疗仍未控制的哮喘患者中，超细颗粒倍氯米松/福莫特罗治疗12周可使患者的哮喘控制状况、小气道炎症及症状评分显著改善，且耐受性、依从性良好，无严重不良反应。
伴SAD的哮喘患者可获益于生物制剂治疗。Abdo等［ 39 ］研究显示，严重的SAD可能代表着特殊的嗜酸性哮喘表型，抗2型炎症的生物治疗方案可有效控制病情。研究发现，在评估抗Th2生物制剂对严重嗜酸性哮喘的疗效时，FEV1的改善与治疗后显著的临床改善并不一致，而SAD却能更好地反映临床疗效。Farah等［ 40 ］开展的前瞻性研究纳入了已接受大剂量ICS+LABA治疗至少1年、但病情仍控制不佳的重度嗜酸性哮喘（severe eosinophilic asthma，SEA）患者；在给予美泊利珠单抗（Mepolizumab，IL-5抗体）治疗后，分别在治疗初期、中期（第4周）及末期（第26周）监测肺残气量、肺清除指数以及传导区、腺泡区的通气异质性。结果表明，应用美泊利珠单抗治疗4周后小气道功能即发生显著改善，同时哮喘症状得到控制。合并CRSwNP的哮喘患者常存在小气道功能异常，多项研究显示奥马珠单抗（Omalizumab，IgE抗体）可使哮喘与CRSwNP共病患者获益，表现为鼻炎、鼻息肉和哮喘症状评分的明显改善［ 41 , 42 , 43 ］，奥马珠单抗改善哮喘患者SAD的直接证据尚需进一步积累。口服抗炎药物也可使重度哮喘伴SAD患者获益。Li等［ 44 ］观察了不同用药方案对稳定期哮喘患者小气道功能、气道炎症及急性加重的影响。结果显示：与单独吸入用药（ICS/ICS+LABA）患者相比，单独口服抗炎药物（糖皮质激素）或口服抗炎药物（缓释茶碱/孟鲁司特）联合吸入治疗（ICS/ICS+LABA）患者的FEF25~75明显改善，同时诱导痰EOS、IL-5和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）水平也显著降低；单独吸入治疗者比接受口服抗炎药物治疗者具有更为频繁的急性加重。这一结果提示，稳定期哮喘患者的小气道功能异常至少部分归因于吸入药物向小气道输送不良和炎症控制不足，系统应用的抗炎药物可经血液循环进入小气道进而改善疗效，但确切结论仍待进一步研究。
六、总结
多种检测方法可用于评估SAD，但其诊断标准尚未达成共识，多种方法综合评价有望提高SAD的诊断能力。SAD在哮喘患者中常见，可出现在典型哮喘症状和哮喘诊断之前，在病情稳定后也可持续存在。SAD可为哮喘的早期表现，并与哮喘急性发作、病情控制不佳有关，其炎症机制尚未明确，确切结论有待进一步研究。超细颗粒吸入性药物、系统性抗炎药物（包括生物制剂）对伴SAD的哮喘患者具有更佳疗效。今后更大规模的前瞻性研究有望揭示哮喘患者中SAD的发病机制，并为此组患者的表型分析和精准诊疗提供更多依据。
参考文献（略）
作者：王雪晨 金建敏；单位：首都医科大学附属北京同仁医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 王雪晨, 金建敏. 支气管哮喘小气道功能障碍的检测方法及临床应用进展[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, 46(8): 824-828. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20230108-00009.