撰文 | 我的闺蜜老红帽
流感病毒衣壳之上主要表达两类表面糖蛋白，HA（hemagglutinin）和NA（neuraminidase），这二者在病毒生命周期之中均扮演着至关重要的角色。HA可以与宿主细胞表面的唾液酸（sialic acids）相结合，促使病毒进入宿主细胞；而NA可以切割唾液酸，使得复制出的子代病毒由宿主细胞表面释放出来【1】。NA的另一项重要功能是在富含唾液酸的环境之中，比如说呼吸道中，通过切割诱饵受体（decoy receptor）来驱动病毒迁移【2,3】。因而，NA可以作为抗病毒治疗的靶标，NA抑制剂在流感治疗中也得到了广泛应用【4】。抗NA抗体可以通过结合NA的活性结构域，抑制其酶活【5,6】，或者通过结合活性结构域周围的表位来限制其与自然底物相结合，也就是通过空间位阻（steric hindrance）来抑制其酶活【7】。抗NA抗体通常被认为是抵御流感病毒感染的主力军，当然，无论是NA抑制剂还是抗NA抗体均可以起到抗病毒感染的作用【8】。而且，还有部分工作指出，在多种动物模型中，抗NA抗体具有保护宿主的作用，而在猪中还能抑制病毒传播。
自从1918年甲型流感病毒H1N1大流行以来，H1N1几乎每年都会发生人类区域性大流行，唯有1957年和1977年两年例外。在2009年，一类来自于猪的新型甲型流感病毒席卷全球。这种病毒含有与欧亚禽猪谱系（Eurasian avian-swine lineage）同源的NA基因，且时至今日仍久会引发季节性流感。流感病毒持续发生抗原漂移（antigenic drift），而抗体往往具有菌株特异性特征。自从2009年以来，H1N1毒株已经发生了多次抗原漂移，这也导致了现有的抗NA抗体保护力逐年减弱。
近些年来，虽然学界对多种人类单克隆抗体已经进行了深入研究，但是对靶向NA表位的抗体研究仍不完备，尤其是具有NA抑制活性的一类。禽类H5N1病毒可以导致人类散发性感染（sporadic infections），且具有较高的致死率。虽然“人传人”现象极为稀少，但在动物共患病（panzootic）层出不穷的当下，H5N1仍有可能在未来发生大流行，从而对人类健康产生重大威胁。目前啮齿类季节性H1N1和H5N1病毒N1 NAs单克隆抗体的主要表位已经构建完成。当然，人类和啮齿类单克隆抗体的表位并不能很好重合。与之类似的是来源于猪的N1 NAs。因此，深入探讨人类抗体与其靶标表位之间的交叉反应，可以为基于NA抗原的流感疫苗设计提供重要信息。
2023年7月27日，来自挪威University of Bergen的Ian A. Wilson, Andrew B. Ward和 Ali H. Ellebedy研究组在上Immunity发表题为Human anti-N1 monoclonal antibodies elicited by pandemic H1N1 virus infection broadly inhibit HxN1 viruses in vitro and in vivo的文章，就新型流感疫苗设计提供了新思路。
作者从2009年甲流大流行中，感染H1N1的病人体内提取了人类单克隆抗体并加以分析。作者发现了两组抗NA单克隆抗体可以靶向人类季节性H1N1流感病毒的保守表位。这两组单克隆抗体具有广谱活性，且可以有效抑制2009年前后的季节性H1N1病毒以及禽类和猪N1s酶活。将这些抗体注入小鼠体内，可以对发生H1N1季节性流感致命感染以及H5N1病毒感染的小鼠提供强大的保护作用。尤其值得一提的是，这两组单克隆抗体都靶向NA的侧面表位。
综上所述，作者确定了两组具有广谱保护作用的抗NA抗体，这两组抗体靶向相同的新型表位，从而起到抑制NA活性，并为小鼠病毒感染提供保护作用。作者的工作指出，NA可以作为一类新靶标融合入接下来流感疫苗的研发之中。
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.004
制版人：十一
参考文献
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