计划免疫的疫苗安全性现状，仍需正确认知！解读疫苗的不良反应与安全性

疫苗在世界各地的应用，大幅度降低了传染病的发病率和病死率。自20世纪以来，疫苗和疫苗接种在人类公共卫生领域中做出了重大的成绩。除了天花以外，由于疫苗的接种，人类其他一些重要的传染病，如麻疹、脊髓灰质炎（俗称小儿麻痹症）、风疹、流脑、白喉、百日咳等的发病率也已大幅度降低，其中，有些传染病如小儿麻痹症在一些发达国家已经绝迹。我国是乙型病毒性肝炎的流行大国，但是由于乙肝疫苗的广泛接种，特别是我国将乙肝疫苗对儿童实行计划免疫后，乙肝的发病率已显著降低，乙肝疫苗的接种对提高我国人口的健康素质发挥了重要作用。

然而，疫苗在为人类做出巨大贡献的同时，也带来了疫苗安全性问题的疑虑。

没有绝对安全的生物活性药物，疫苗也不例外。在应用传统的非精制纯化疫苗的时代，疫苗接种的不良事件较为多见和严重。

以天花疫苗（smallpox vaccine）为例：1758年，美国牧师Jonathan Edwards为了提倡预防天花的接种，自己接种了“人痘”，随后却不幸去世。直至英国医生Edward Jenner发现接种牛痘能够预防天花后，人类才找到既有效又比较安全的预防天花的方法，并开发出第一个疫苗———“牛痘苗”。但在天花绝迹前，牛痘苗的生产仍处于传统工艺时代，无论是直接从牛皮上采取痘浆，还是后来发展的通过组织培养得到痘苗，两者都是只经初步提取后即给人接种，疫苗存在较多较严重的副反应，出现的泛发性牛痘甚至可导致被接种者死亡。

在天花绝迹后，世界各国相继停止了常规的天花疫苗接种。但是一些研究者继续对天花疫苗的安全性问题进行探讨，他们指出，在天花疫苗接种后发生的各种不良事件中，包括心肌心包炎和扩张型心肌病（两者此前都没有被认定为天花疫苗的严重不良事件），多种不良事件的发生率超过了偶发事件的水平。

全球疫苗安全咨询委员会 （Global Advisory Committee on Vaccine Safety，GACVS）仍在继续对天花疫苗的安全性进行监测和评估（全球疫苗安全咨询委员会，2004）。经常出现严重不良事件的传统疫苗中，有一些是以动物脑组织生产的疫苗，如现已不再使用的狂犬病羊脑疫苗和乙型脑炎鼠脑疫苗等，这类疫苗接种后常出现较严重的脑脊髓炎变态反应。随着宿主来源的变更和新纯化工艺的应用，这类疫苗的安全性问题得到了解决。

疫苗安全性评价的结论，既是国家的药品管理机构决定批准或中止疫苗临床应用的主要科学证据之一，是公共卫生管理机构推荐或停止推荐疫苗在易感人群中接种的主要科学证据之一，也是公众在决定是否接受疫苗接种时的主要考量依据之一。

本次所探讨的疫苗的安全性问题，主要是指疫苗在临床试验和临床应用过程中，对受试者、接受预防接种的个体或群体所造成的与预防接种目的无关或意外的有害反应，即不良反应(adverse reaction)。

预防接种不良反应包括一般反应和异常反应。有关不良反应的类型（相关阅读：疫苗的不良反应有哪些）以及严重不良反应的处置（相关阅读：疫苗接种后突发严重不良反应，怎么办？），编辑部之前已经为大家做过分享。

一般反应是指在预防接种后发生的、由疫苗本身所固有的特性引起的、对机体仅造成一过性生理功能障碍的反应，主要包括发热和局部红肿，同时可能伴有全身不适、倦怠、食欲不振、乏力等全身症状(表1)。

表1.疫苗的一般反应（Clements,2000)

异常反应是指合格的疫苗在实施规范接种过程中或者实施规范接种后，造成受种者机体组织器官及功能的损害(表2)。

表2.疫苗的异常反应（Clements,2000)

异常反应是由疫苗本身所固有的特性引起的相对罕见、严重的不良反应，与疫苗的毒株，纯度，生产工艺，疫苗中的附加物如防腐剂、稳定剂、添加成分和佐剂等因素有关。

导致死亡、危及生命、导致永久或显著的伤残或器官功能损伤的异常反应属于严重异常反应，包括过敏性休克、过敏性喉头水肿、过敏性紫癜、血小板减少性紫癜、实验性局部过敏反应(Arthus反应)、热性惊厥、癫痫、臂丛神经炎、多发性神经炎、吉兰-巴雷综合征、脑病、脑炎和脑膜炎、疫苗相关麻痹型脊髓灰质炎、卡介苗骨髓炎、全身播散性卡介苗感染、晕厥、中毒性休克综合征、全身化脓性感染等（中华人民共和国卫生部和中华人民共和国国家食品药品监督管理总局，2010）。

疫苗从研发、生产、储运到接种，均存在引起不良反应的因素（黄仕和和封多佳，2012）。

引起不良反应的疫苗本身的原因主要源于疫苗中含有的相对于人体的各种外源性物质，特别是微生物来源的多种组分。

机体方面的原因包括受种者的遗传背景和健康状况，特别是免疫系统及其反应的个体差异，如是否存在免疫功能异常等。

活疫苗中作为免疫原的微生物在受种者体内可增殖，当该微生物感染某些细胞或器官时，可能导致不良反应。例如，风疹疫苗可导致关节炎，可能是疫苗中的减毒株病毒直接感染关节所致（黄仕和和封多佳，2012）；小儿麻痹症活疫苗株对少数接种者仍可表现出致病性等。因此，对于免疫功能低下者，活疫苗禁忌使用。

疫苗中的免疫原包含多种成分时，除了引起预期的免疫反应外，所导致的最常见的不良反应是炎症反应。例如，全细胞百日咳疫苗中含有脂多糖和其他多种成分，被巨噬细胞吞噬后，可刺激炎性细胞因子的释放，导致发热。

疫苗中免疫原外的其他成分也可导致不良反应，例如，氢氧化铝等佐剂可引起炎性反应，导致局部肿痛。

当受种者对疫苗中的某一成分过敏时，可发生超敏反应。如鸡卵成分过敏者，不能接种以鸡卵生产的流感疫苗。因此，过敏体质者需慎用疫苗。

疫苗污染是早期疫苗不良事件的主要原因。在生产使用的生物原料中含有的病毒未被检测出来可能造成灾难性后果。1942年，黄热病疫苗导致50000多名美国士兵患肝炎，病死率为2/1000~3/1000。近半个世纪后方确认，当时生产时加入的作为稳定剂的人血清含有乙肝病毒(Seeff e tal.，1987)。

在各种疫苗的研发、应用过程中，发生的一些疫苗安全性问题甚至灾难，对公众的健康造成了不同程度的损害。对这些教训的反思，促进了疫苗研制、生产和应用规范的完善。

例如，在1955年发生的Cutter事件(Cutterincident)中，生产脊髓灰疫苗的厂家加大了生产规模后，有一个批号的疫苗由于病毒凝聚未能完全灭活病毒，导致受种者中发生60例麻痹型脊髓灰质炎，并在家庭接触者中造成89例患者感染。Cutter事件提示，对生产过程中每一步骤的改变都要进行质量控制，对疫苗上市后的安全性需要进行严密的监测（黄仕和和封多佳，2012）。

1954年，当Salk疫苗（灭活脊髓灰质炎疫苗）进行临床试验时，数以百万计的美国家庭作为志愿者踊跃地参加。对此，一位社会学家曾经评论道：“在美国历史上这恐怕是史无前例的，生动地证实了公众对科学方法的接受程度。”不过，一年之后发生的Cutter事件，以及不时见诸报端的疫苗相关疑似不良事件的报道，使公众在期待疫苗的预防效果的同时，更加审慎地关注疫苗本身的安全性。

由于人们普遍接受过多种疫苗接种，在追查疾病的病源时，疫苗常常受到怀疑。然而，通过深入的研究发现，对疫苗安全性的很多担忧是缺乏证据的。

例如，1974年Kulenkampff等报道了22例接种全细胞百日咳疫苗后发生精神发育迟滞和癫痫的病例。经媒体沸沸扬扬地报道后，几年间英国的百日咳疫苗的接种率就从81%下降至31%，而百日咳的新发病例超过10万例，其中病死36例。后来，一些出色的对照研究证实，接种全细胞百日咳疫苗后精神发育迟滞和癫痫的发病率与未接种者相似，很多患儿实际上是婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet综合征)(Offitand DeStefano，2012)。尽管如此，由于全细胞百日咳疫苗的成分复杂，不良反应较多，全细胞百日咳疫苗逐渐被后来研发的无细胞百日咳疫苗替代。

对疫苗安全性缺乏科学依据的担忧，会导致疫苗接种率的下降，造成对相关传染病的预防效果下降。因此，公众、媒体对疫苗安全性的担忧需得到足够的重视。疫苗安全性问题，包括上市后监测发现的焦点问题，使得研究者需要进行科学的疫苗安全性评价，并通过公共卫生管理部门与公众进行沟通，及时消除公众对疫苗安全性的不必要的担心。

公众、科学家、公共卫生管理机构对疫苗安全性的审视，也并不是杞人忧天，可促使疫苗的研发者开发出更为安全的疫苗，并且在非临床研究、临床试验和上市后，在疫苗研发、应用的整个产品生命周期内，对疫苗进行全面和细致的安全性评价和监测。以下列举了部分对疫苗安全性的担忧以及相关的研究结果。

婴儿猝死综合征(suddeninfant death syndrome，SIDS)是2周至1岁的婴儿最常见的死亡原因。针对疫苗引起SIDS的质疑，进行了多项病例对照研究后，荟萃分析的结果指出，免疫接种对SIDS有防范的作用，可将SIDS的风险降低一半(Vennemann et al. ， 2007 ) 。

1955-1963年，部分脊髓灰质炎疫苗被猴病毒40(simianvacuolatingvirus 40，或simianvirus40，SV40)污染，病毒源自用于制备疫苗的猴肾细胞，且SV40可能具有致癌性。但是1955-1963年，服用脊髓灰质炎疫苗的人群中未发现癌症风险增高的证据。IOM的免疫安全性审查委员会指出，证据尚不足以对受到SV40污染的脊髓灰质炎疫苗是否会致癌做出结论。但是自从发现了SV40病毒后，已采取措施防止疫苗被SV40污染(Stratton et al.，2003)。

流行病学研究发现，麻疹疫苗、卡介苗、天花疫苗、破伤风疫苗、百日咳疫苗、风疹疫苗、腮腺炎疫苗与糖尿病(diabetesmellitus)均无关。在芬兰进行的一项对乙型流感嗜血杆菌疫苗随诊10年的大规模研究中，3月龄时接种者(并在2岁时加强免疫)、仅在2岁时接种一次者与未接种疫苗者相比，患糖尿病的风险没有差异(Offit and DeStefano，2012)。

先前几项规模较小的观察性研究提出，全细胞百日咳疫苗与哮喘（asthma）的发生相关。更多近期的研究否定了上述看法——在瑞典和英国进行的大规模临床研究都证明，百日咳疫苗与哮喘的发生无关。

另一项对165000多名儿童进行的研究表明，接种疫苗与哮喘的发生无关。近来多数研究的结果认为，灭活流感疫苗不会诱发哮喘(Offit and DeStefano，2012)，而流感病毒本身可以引起严重哮喘症状，或加重已患病儿童的哮喘症状，因此，预防性接种流感疫苗实际上对儿童预防哮喘很有意义。

过敏反应（anaphylactic reaction）一般指较为严重的变态反应，如出现呼吸困难或上呼吸道水肿，以及心动过速、呕吐等，甚至危及生命。大量的应用数据显示，疫苗接种后过敏反应的发生率很低。从生产疫苗使用的基质或添加剂来看，主要潜在的致敏原有明胶、抗生素、酵母或鸡卵成分等。但随着我国新规程对明胶、抗生素的禁用，以及对相关疫苗纯化程序的加强和对使用对象禁忌证的严格排查，由疫苗引起过敏反应的发生率会大幅降低。

流感疫苗是以鸡卵为基质生产的，其中含有低浓度的卵白蛋白成分，但临床试验证实，即使在对鸡卵过敏的儿童中，流感减 毒 活 疫 苗 仍 是 安 全 的 （Turner et al．，2015）。当然，注射疫苗的机构和人员必须具备诊断和处置过敏反应的能力。

自闭症（autism）的症状一般在2岁时开始显现。一些科学家和父母怀疑麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR疫苗）导致自闭症，因为该疫苗是在这一时段注射的。IOM的免疫安全性审查委员会的结论指出，流行病学的证据有利于排除MMR疫苗与自闭症间的因果关系（Stratton et al．，2004）。

环境中的无机汞经某些细菌转化为甲基汞后，通过食物链可进入人体。汞(mercury)在体内的蓄积达到较高水平时，可导致神经毒性。1997年，美国食品药品监督管理局要求对所有含汞的食品和药品的风险进行评估。

某些疫苗用硫柳汞(thimerosal)作为防腐剂，如乙肝病毒疫苗。硫柳汞含有乙基汞，与甲基汞不同，乙基汞分解、排泄的速度更快，不易在体内蓄积并造成毒害(Offit and DeStefano，2012)。IOM的免疫安全性审查委员会指出，流行病学的证据有利于排除含硫柳汞的疫苗与自闭症间的因果关系(Stratton et al.，2004)。

尽管如此，美国FDA决定，暂停对乙肝抗体阴性母亲所生育的新生儿常规接种乙肝疫苗，直至有不含防腐剂的替代品。研发、应用不含汞或硫柳汞含量较低的疫苗已成趋势。

从20世纪30年代起，铝盐就被用作疫苗中的佐剂。高浓度的铝(aluminium)可导致局部炎症反应、骨软化症、贫血或脑病。早产儿、肾功能不全且服用含铝药品(如某些抗酸剂)的婴儿可能出现血清铝水平增高。但是研究证明，儿童接种含铝的疫苗后，血清铝的水平远低于毒性水平。

甲醛(formaldehyde)用于疫苗的制备，用以处理细菌毒素（如白喉毒素、破伤风毒素、百日咳毒素）和灭活病毒（如脊髓灰质炎病毒）。高浓度的甲醛在体外试验中可导致DNA突变。但是，由于甲醛是一碳单位代谢的人体内新陈代谢的产物之一，正常人体血液中其实含有甲醛，其水平为疫苗中甲醛含量的10倍以上。与可引起实验动物毒性反应的甲醛剂量相比，疫苗中含有的甲醛剂量是前者的1/600(Offit and DeStefano， 2012)。

我国自实施免疫规划以来，通过接种疫苗，减少麻疹、百日咳、白喉、脊髓灰质炎、结核、破伤风等疾病发病人数超过3亿，减少死亡人数400万。我国计划免疫项目所应用的各种疫苗的安全性经受了长期临床应用的考验，接种人数数以亿计，但是尚无系统的安全性评价总结。

近年来，我国发生了多起接种疫苗引发的事件。疫苗事件增多的直接原因是疫苗接种品种和数量的增加。目前，我国疫苗接种数量很大，小概率事件导致的绝对数随之增加。

以偶合症（coincidental event）为例，该症是指受种者正处于某种疾病的潜伏期，或者存在尚未发现的基础疾病，接种后巧合发病（复发或加重）。偶合症的发生与疫苗本身无关，不属于预防接种异常反应。但是，疫苗接种率越高、品种越多，发生的偶合症越多，容易造成民众误解。科学的安全性评价结论有助于公众对疫苗的安全性形成正确的认识。

2005年6月1日起，中华人民共和国国务院公布的《疫苗流通和预防接种管理条例》(Regulation on the Administration of Circulation and Vaccination ofVaccines)开始施行，对预防接种异常反应的处理做出了规定。

2008年12月1日起，中华人民共和国卫生部发布的《预防接种异常反应鉴定办法》(Measures for the Evaluation of Abnormal Reactions to Vaccination)开始施行，对预防接种异常反应鉴定工作进行了规范。《预防接种异常反应鉴定办法》中明确规定，在省级、设区的市级和县级疾病预防控制机构应当成立预防接种异常反应调查诊断专家组，负责预防接种异常反应调查诊断。任何医疗机构和个人不能对预防接种异常反应做出调查诊断结论。

2010年6月11日，为规范疑似预防接种异常反应监测工作，卫生部印发了《全国疑似预防接种异常反应监测方案》(Protocol for the Surveillance of Sus-pected Abnormal Reactions to Vaccination)。这些法规和卫生标准的实施，是我国疫苗安全性评价工作的制度保障。

美国国家科学院医学研究所(Instituteof Medicine of the National Academy of Sciences，IOM)受美国食品药品监督管理局(Foodand Drug Administration，FDA)和疾病控制中心(Centers for Disease Control，CDC）等政府机构的委托，作为独立的第三方机构，从20世纪70年代末起，进行了60余项关于疫苗安全性的研究，对列入美国儿童免疫程序的全部疫苗进行了评估，未发现与美国的儿童免疫程序有关的重大安全性问题（National Research Council，2013）。例如，IOM的免疫安全性审查委员会指出，现有证据不支持应用乙型肝炎病毒疫苗与多发性硬化的发生或复发之间存在因果关系；现有证据不足以支持或否定应用乙型肝炎病毒与中枢神经系统脱髓鞘病变的首次发作、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎、横贯性脊髓炎、吉兰-巴雷综合征、臂神经炎之间的因果关系（Stratton rt al，2002）。

参考来源：《当代新疫苗》（第二版）