只需验血就能鉴别肺结节良恶性？CHEST 最新研究来了...

肺结节一种临床很常见的症状。许多是「偶然发现的」，比如某人咳嗽的厉害，或者不慎摔了一跤，去拍个 X 光片时发现，原来肺上有个阴影。肺癌的早期表现为肺结节，在肺癌发病率逐年上升的背景下，给患者带来了巨大的心理压力，增加了大量不必要的侵入性诊疗操作。

因此，提高恶性肺结节的诊断效能成为目前亟待解决的问题之一。近期，南卡罗莱纳医科大学（MUSC）的研究人员在《胸科》（Chest）杂志报道了他们利用血液生物标记物来区分良恶性肺结节的研究，让我们一探究竟。

据估计，美国每年发现 150 万个肺结节（PN），恶性肿瘤患病率为 5%，当患者转诊到肺科医生那里时，这一比例上升到 25%。当前指南建议使用临床经验和经验证的临床风险预测模型评估不确定的 PNs 患癌症的概率（pCA），以确定下一步的管理步骤。低风险结节（pCA < 5%）可定期监测，而那些风险较高的患者则接受功能成像、活检或手术。

然而在目前的临床实践中，许多良性疾病患者同样接受了的侵入性检测。生物标志物检测可为良恶性肺结节的鉴别诊断提供重要的参考依据，一些生物标志物水平的改变可能远远早于临床症状的出现或肺部影像学异常的出现，可防止不必要的侵入性手术，从而有助于风险分层。

血清蛋白质组学综合分类器（IC）将两种血浆蛋白（LG3BP 和 C163A）与五个临床和成像因素（年龄、吸烟状况、结节大小、边缘和位置）相结合，先前已被证明有助于识别阴性预测值（NPV）为 98% 的良性结节。研究者进行了这项研究，根据筛查、性别、吸烟状况和结节大小，使用两个大型前瞻性队列来评估不同亚组患者的 IC 表现。

肺结节血浆蛋白质组分类研究（PANOPTIC）试验是一项前瞻性多中心观察性研究，研究者纳入 40 岁以上，CT 检查新发现肺结节（直径 8~30 mm）的患者进行肺癌风险评估，其中有 178 人的癌症风险 ≤ 50%。这些低风险的病人接受抽血，用「多反应监测质谱技术」（Multiple reaction monitoring mass spectrometry）对 LG3BP 和 C163A 这两个血液生物标志物进行检测，检测结果与其他风险因素（包括：结节大小、结节边缘形态（光滑还是毛刺、分叶）、结节位置等）合并计算，最后综合得出这个肺结节可能为良性的几率。

ORACLE 试验是一项多中心前瞻性观察性研究，旨在评估 IC 的临床效用。两项试验的纳入标准相似。研究者将两个队列合并在一起，并根据包括性别、吸烟状况和结节大小在内的亚组，使用敏感性、特异性和 NPV 评估 IC 的性能。

为了比较筛查与偶然发现的结节，仅纳入了 ORACLE 队列数据，因为在实施癌症筛查之前进行了 PANOPTIC。使用 R 语言（4.0.4 版或更高版本）进行 Journal Pre-proof 统计分析。类别变量采用卡方检验或 Fisher 精确检验进行比较，连续变量采用 Welch T 检验进行比较。P 值 < 0.05 被认为是显著的。

共有 430 名患者符合入选标准，其中 150 名来自 PANOPTIC 试验，280 名来自 ORACLE 试验。表 1 提供了每个试验队列的患者人口统计学和放射学特征。恶性肿瘤的发生率为 14%。这两个队列总体相似，但 ORACLE 队列年龄稍大，女性比例较高，平均结节直径较小。

表 1  按研究列出的患者人口统计特征

偶然发现的结节有 211 个，筛查发现的结节有 69 个。两组之间的 IC 性能没有差异（NPV 94% vs100%，P = 0.58）（图 1）。合并队列中 54% 为女性，表现没有性别差异（NPV 97% 为男性，95% 为女性，P = 0.7023）。有 103 名患者目前吸烟，216 名患者以前吸烟，111 名患者从未吸烟。

IC 的评估显示，与从未吸烟的人相比，曾经吸烟的人具有更高的敏感性（94% vs 67%，P = 0.0218）和更低的特异性（39% vs 68%，P < 0.001），然而，两组之间的 NPV 没有差异（97% vs 94%，P = 0.43）。结节中位直径为 11 mm。≤ 11 mm 与 > 11 mm 的结节 IC 评估显示出相似的敏感性（92% 对 87%，p = 0.69），但 ≤ 11 mm 结节的特异性更高（57% vs 35%，P < 0.001）。然而，两个组之间的 NPV（阴性预测值）相似（98% vs 93%，P = 0.105）。

图 1  各亚组的生物标志物差异

血清蛋白质组学集成分类器（IC）的初步验证研究表明，该生物标志物在区分偶然检测到结节的良恶性方面具有很强的性能。ORACLE 试验队列的加入使我们能够评估该生物标志在筛查检测人群中的性能。IC 在该群体中表现出优异的敏感性和 NPV。根据目前的实践指南，筛查发现 ≥ 8 mm 的结节属于 Lung-RADS 4A 或 4B 类，需要通过 CT 扫描、PET/CT 或活检进行进一步评估。将 IC 纳入筛查人群可以通过重新分类可能的良性结节来减少不必要的 PET/CT 和活检。

被诊断为肺癌的女性更可能从未吸烟，男性和女性患者对肺结节的处理可能不同。研究分析表明，IC 在男性和女性病人中的表现同样出色，这允许两种性别的患者都能更准确地制定监测策略，而不会延迟对癌症的诊断。

吸烟和结节大小都是公认的恶性肿瘤风险因素，并被纳入临床风险预测模型。目前和既往吸烟的患者的 IC 表现出很强的敏感性和 NPV。尽管 IC 对从不吸烟的人的敏感性降低，但特异性显著增加。对于较大的结节，IC 的特异性显著降低。由于肺结节大小占 IC 结果的 30%，对于较大的结节，测试会产生更不确定的结果。然而，由于 IC 对较大结节的 NPV 仍然很高，阴性检测结果对良性疾病仍然有用。

首先，几个亚组的分析人数相对较少。其次，两项研究良性的判断都是基于 12 个月的 CT 稳定性而不是标准的 24 个月来确定的，然而 PANOPTIC 队列研究延长了随访时间，结果表明，所有在 12 个月时被归类为良性的结节在 2 年时仍然是良性的。

该研究分析表明，血清蛋白质组学综合分类器（IC）的阴性预测值很高，在筛查、性别、吸烟状况或结节大小方面没有差异。这些结果表明，与先前报道的相比，IC 可以在更广泛的患者群体中得到有效利用。

目前，随着防癌观念的加强，越来越多的人选择胸部 CT 以筛查早期肺癌。对于吸烟，年龄大于 40 岁以上人群，有肿瘤家族史、结构性肺病（例如 COPD、肺纤维化等）等高危因素的人群，医生也会强烈建议其进行胸部 CT 筛查。

大量的肺结节被诊断和报告，但其中仅 5% 左右为恶性，95% 左右为良性，因良恶性的不确定性，有的患者背负沉重的思想负担，紧张、焦虑；大部分患者需要反复多次随访 CT，时间至少 5-6 年；部分高危患者选择活检、手术等有创、侵入性检查和治疗。

如果有一个查血指标，结合患者 CT 等指标能更早期、准确的确定其良恶性，有助于减轻患者心理负担，减少随访的经济压力，减少不必要的有创操作，那一定是一项非常有意义的工作。该研究就是在这样的背景下完成，相信今后在这方面的工作和研究会越来越多，并能将这些方法运用到临床实践，以快速、准确、高效地为患者解决问题。

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题图：站酷海洛

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参考文献：

Long KJ, Pitcher T, Kurman JS, et al. Utilizing a Blood Biomarker to Distinguish Benign from Malignant Pulmonary Nodules: A Subgroup Analysis Comparing Screen Detection, Sex, Smoking History and Nodule Size. Chest. 2023 Jul 4:S0012-3692(23)00944-3.