深度阅读丨脂肪性肝病“新命名”的多学会德尔菲专家共识声明

在过去3年中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）被两度更名。第一次是建议NAFLD和NASH分别更名为代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction associated fatty liver disease，MAFLD）和代谢相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction associated steatohepatitis，MASH）[1,2]。第二次则是今年6月24日在欧洲肝脏研究学会年会上正式对外发布的《脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识》[3]。

2023年发布的这项共识提出将脂肪变性肝病（SLD）作为涵盖脂肪变性的各种病因的总体术语，代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）替代NAFLD，没有代谢因素且没有已知病因的人被认为是隐源性SLD。在单纯MASLD之外，代谢和酒精相关脂肪变性肝病（MetALD）描述每周饮酒量较大的MASLD患者。西安国际医学中心医院消化病院执行院长韩国宏教授团队近日对该共识进行了全文编译，为广大同仁深入学习提供参考，《国际肝病》特此报道。

超重或肥胖与肝脏脂肪变性、肝细胞损伤以及肝脏炎症和纤维化有关。1980年，尤尔根·路德维希（Jurgen Ludwig）正式提出了“非酒精性脂肪性肝炎”一词。随后，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）一词用于描述脂肪变性到脂肪性肝炎的组织学谱，其亚型为非酒精性脂肪肝（NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

组织学分类通过对脂肪变性、疾病活动和纤维化进行分类的各种评分系统进一步扩展。但“非酒精”一词不能准确反映该疾病的病因，术语“脂肪”也被认为是污名化的。此外，有些个体具有NAFLD的危险因素，例如2型糖尿病，他们的饮酒量超过了用于定义疾病非酒精性质的相对严格的阈值，而这些人并没有被现有的命名法充分识别，并且被排除在试验和治疗之外。

Eslam等人在2020年的一篇论文中对此进行了总结，并提议使用代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）这一名称，在这一术语下包括的脂肪肝患者，对其酒精摄入量和模式均不设限[1,2]。但相关专家对病因的混合提出了担忧。此外，一个特别令人关注的领域是该疾病诊断标准的变化在生物标志物和治疗开发方面存在潜在的负面影响。

这些担忧促使在美国肝病研究学会（AASLD）和欧洲肝脏研究学会（EASL）的主持下，与拉丁美洲肝脏研究协会（ALEH）和来自世界各地的学术专业人士合作解决这些问题，并就该病症的命名和诊断标准的变化达成共识。这份手稿总结了包括多步骤的德尔菲过程，讨论结果，并提供了由各协会、患者权益团体、期刊和行业认可的共识建议，供所有利益相关者采纳。

这个德尔菲研究小组涉及世界各地的不同肝脏组织/协会。指导委员会（n=36）由两名共同主席（MER，PNN）组成，分别代表AASLD和EASL，以及其他34名由各自学会提名的成员，达成共识过程使用了改进的德尔菲方法。

指导委员会确定了5个被认为对审议修订命名法至关重要的领域，即：①目前的命名法有哪些问题，能否解决？②脂肪性肝炎在疾病定义和终点中的重要性是什么？③应如何解释酒精的作用？④名称的改变可能会对疾病的认识、临床试验和监管审批途径产生怎样的影响？⑤ 替代名称能否减少疾病异质性并在未来取得进步？

在 2021 年底至 2022 年初期间，指导委员会分为六个工作组，每个工作组都有指定的负责人（SMF、MER、PNN、AJS、VR、FK），负责审查文献，为其指定主题领域的声明草案制定提供信息：①以患者为中心的观点（SMF）；②当前命名法的利弊（MER）；③在代谢功能障碍的情况下定义脂肪肝疾病（PNN）；④疾病异质性（AJS）；⑤组织病理学（VR） ；⑥如何管理酒精在双重病因中的作用（FK）。汇编了声明初稿并供更大的指导委员会查阅审查，最后将反馈意见纳入最终修订的共识声明草案中。超级多数（67%）的投票可以预先定义为达成共识。

被邀请参加德尔菲小组的有7个学会或组织类型。小组成员在地理和人口方面具有多样性；两个最大的工作领域是临床研究（54%）和临床护理（28%），其中肝病学（82%）占专业领域的绝大部分。德尔菲过程有6个阶段，包括4轮调查以及2次混合会议，最终有225名利益相关者参与了此次调查过程。（图1）

每轮德尔菲调查结束时均得出相应的结论，涉及名称和定义的更改。结果显示在每个相应的德尔菲过程中，分别以浅绿色和橙色表示。由内分泌专家、肝病学家、儿科医生和患者倡导组织代表组成的独立小组委员对第四轮德尔菲调查后提出的3个首字母缩略词进行选择以及使用调查提出的心脏代谢相关危险因素对定义进行调整，并概述了定义的细节（图2）。

在第1轮中，绝大多数受访者（74%）认为NAFLD和NASH目前的名称存在足够的缺陷，可以考虑更名。61%和66%的受访者分别认为“非酒精”和“脂肪”这两个词是污名化的。89%的受访者倾向于使用描述疾病根本原因的命名法。72%和80%的专家分别认为在名称中加入 "代谢性疾病或功能障碍 "会帮助患者更好地理解他们的疾病，并帮助医护人员更好地解释或理解这一疾病。只有部分参与者（56%）认为“代谢失调”这一术语是一个明确定义的临床实体，而另一部分参与者（86%）认为它强调了疾病病理生理学的一个核心方面。

第二轮和第三轮调查显示，在选择总括性术语时，脂肪性肝病、脂肪变性肝病、脂肪生成性肝病分别获得46%、48%和7%的投票，最终，95%的受访者选择了脂肪变性肝病（SLD）。68%的小组成员倾向于使用字面名称（如脂肪肝），而不是使用数字亚型（如1型、2型等）作为新命名法的一部分。在第4轮中，67%的受访者认为，“代谢”一词应被纳入NAFLD的替代名称的修订术语中，作为R3中选择的SLD这一总体术语下的一个亚型（图3）。受访者还被问及是否应将心脏代谢危险因素添加到当前定义中以及绝大多数人赞成在定义中添加一个新陈代谢的限定词。

当询问受访者对脂肪性肝炎作为一个重要实体的概念的看法时，95%的受访者认为脂肪性肝炎的存在具有预后意义，应该继续作为一个重要的区分类型。此外，考虑到“解决脂肪性肝炎”作为欧洲药品管理局（EMA）和美国食品和药物管理局（FDA）批准的两个终点之一的作用，93%的人认为它应该保留在临床实践和试验终点中。绝大多数人（95%）认为，NAFLD 患者每天摄入30克至60克酒精会改变疾病的自然史，并可能改变对治疗干预的反应（90%）。此外，90%的人认为，患有与代谢危险因素相关的脂肪变性且饮酒量超过最低限度（每天30克至60克）的个体是一个重要群体，应被视为不同的疾病类别，并进行独立研究。

在考虑更改名称、定义或两者的潜在影响时，56%的人认为改变名称会对疾病的认识产生积极影响。在评估改变名称对现有和新出现的临床试验结果的影响时，72%的人认为没有影响。当类似的问题被问及如果名称而不是定义发生变化对监管部门批准生物标志物的影响时，63%的人认为没有影响。在名称和定义都发生变化的情况下，60%的受访者担心这会阻碍对使用目前公认的NAFLD定义的现有和新出现的临床试验结果的解释。绝大多数人（59%）认为，疾病定义的改变可能会推迟生物标志物的监管审批（R3-S24），而63%的人认为仅改变名称不会有任何影响。

儿科小组成员达成了高度共识。主要的主题涉及污名的作用、“代谢”一词的使用和疾病的组织学定义。在儿童和青少年中，半数以上的人认为使用“非酒精性”和“脂肪性”对父母和（或）儿科患者来说是一种羞耻。95%的人同意在儿科环境中重新评估脂肪性肝炎的定义将是有益的。在考虑将“代谢性”这一术语纳入命名法时，90%的人认为这一术语在儿科背景下可能会引起混淆，因为先天性代谢缺陷被称为“代谢性肝病”。

独立小组专家委员会建议：代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）替代NAFLD，代谢性脂肪性肝炎（MASH）替代NASH。MetALD用来描述MASLD中的一个单独群体，即女性饮酒量140～350克/周和男性饮酒量210～420克/周的人群，MetALD这个名称体现一个连续的过程，从概念上讲，病症可以被视为以 MASLD 或 ALD 为主且在临床个体中会随着时间而发生变化（图3）。

NAFLD、代谢功能障碍和胰岛素抵抗之间的流行病学和致病性密切相关，独立专家委员会认为诊断应基于肯定性标准，而不是非酒精性等排除性标准。所有专家普遍认为，标准的定义应足够广泛，以便在区域/种族差异的背景下识别具有肥胖和心脏代谢危险因素的个体。最后，患有脂肪变性并且符合图 4 中概述的任何一项心脏代谢标准的患者都可以诊断为MASLD。值得注意的是，诊断 MASLD 并不意味着不需要考虑 SLD 的其他原因，这对于儿童尤其重要，因为在应用 MASLD 诊断标准之前必须排除肝脂肪变性的其他原因，以确保双重病理不容忽视。

从基于排除任何其他肝病（即NAFLD）的定义转变为基于特定的，主要是心脏代谢危险因素（即MASLD）的定义具有潜在的局限性。首先，MASLD背后的关键代谢功能障碍是胰岛素抵抗，而所选的代谢危险因素并不能平等地预测胰岛素抵抗，例如舒张压和HDL-C与胰岛素抵抗仅只有微弱的关联。其次，在没有任何心脏代谢危险因素的年轻人中，可能会出现胰岛素抵抗和脂肪变性。

因此，没有明显心脏代谢危险因素（CMRF）或其他可识别病因的脂肪变性患者被视为隐源性。如果存在不确定性，并且临床医生强烈怀疑尽管没有CMRF 但仍存在代谢功能障碍时，则可以考虑在等待其他检查（例如 HOMA-IR、OGTT）之前使用“MASLD待查”一词，但这应由临床团队自行决定。此类病例以及随后表现为CMRF的隐源病例可以重新确诊为MASLD。

关于酒精摄入量，权威的共识是在脂肪变性的情况下继续限制酒精摄入量（如以前对NAFLD的限制）。我们在单纯MASLD之外分类了一个单独的群体，即MetALD，其酒精摄入量大于NAFLD/MASLD所允许的摄入量。在MetALD患者群体中，可能有一些人认为MASLD是主要的驱动因素，而另一些人则认为ALD是主要的驱动因素，事实上，这可能会随着时间的推移而改变（图3）。

新命名法致力于提高疾病意认识，同时最大限度地减少与使用某些患者及其护理人员认为污名化的术语。命名法共识过程中出现了几个重要结论，明确支持更改名称，使用可以适应疾病演变的总体术语，并在新的命名法中使用代谢限定词。

脂肪变性肝病（SLD）这一总体术语和更具体的代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）的命名都为疾病的确定性诊断而不是排他性诊断提供了肯定的、不会让人产生误解的描述。在定义中也可以看到，该定义要求除肝脂肪变性外，还存在至少一个心脏代谢危险因素。拟议的命名法并非一成不变，而是允许在出现有关潜在病理生理学和危险因素的新证据时灵活地对定义和分类进行完善。

在对目前的定义及命名进行修订时，一个关键的考虑因素是要保存有关自然史、生物标志物和临床试验的现有数据。为了解决改进定义的影响，欧洲LITMUS联盟的一项分析表明，现有的NAFLD患者登记队列中有98%的患者都符合MASLD的新标准。

从概念上讲，具有先前定义（非酒精性脂肪肝）的患者现在可以看作是完全被MASLD和可能的MASLD类别所覆盖。当代谢和酒精相关的危险因素同时存在，不属于MASLD/NAFLD时候，引入一个单独的MetALD亚类，是为这一常见的患者群体提供新概念的机会。

此外，保持脂肪性肝炎的术语和临床定义，可以确保之前对NASH患者进行的临床试验和生物标志物开发研究的数据的保留和有效性，以便在新的命名法下可以推广到归类为MASLD或MASH中的个体，而不妨碍研究的效率。

德尔菲过程采用了≥67%的绝对多数门槛，但有两个例外，即考虑污名和保留或修改当前定义的二元问题。医学术语的改变在努力提高疾病意识方面取得了一定的成效。随着治疗方法的出现，人们有了新的动力来识别 "高危 "患者，再加上新的术语，这可能会提高人们对该疾病的认识和重视程度。

脂肪性肝病这一总称包含了肝脏脂肪变性的各种原因，因此一旦确定了具体的病因，就可以进行精确分类。新名称还可以进一步描述纤维化严重程度，例如MASH伴3期纤维化。目前的共识并未偏离先前对脂肪性肝炎和疾病分期的病例定义。当可能不存在脂肪变性时，MASLD/MASH 与晚期纤维化肝硬化的诊断将基于现有的 NASH 肝硬化商定标准。这也适用于可能没有脂肪变性的 MetALD 患者和具有严重纤维化的ALD 患者，但SLD作为总体命名的一部分，在一定程度上反映了损伤的机制。

此次建议的命名法将这种肝病的代谢基础定为“代谢综合征的肝脏表现”。这一重要的概念变化带来了几个实际后果。首先，在面对患者时，它可以使我们对疾病进行连贯和直接的解释，而不是处于排除诊断的框架内。这也有助于从肝脏和整体的角度向患者传达应采取的主要治疗措施。其次，我们认为使用这种分类方法将提高人们对疾病的认识，这也将使更多的医疗工作者更容易识别患有这种疾病的个体。

然而，目前的共识方法决定优先考虑稳健且容易获得的临床标准和生物学测量，因此胰岛素抵抗的直接测量（例如空腹胰岛素或HOMA-IR）暂时未被纳入到标准之中。然而，对于没有明显心脏代谢危险因素的肝脂肪变性患者，胰岛素抵抗的二次检测可能有助于识别那些可能存在 MASLD 的患者。重要的是要明白，MASLD的一套诊断标准并不是为了诊断“代谢综合征”或预测心血管疾病的发生。纳入心脏代谢危险因素旨在识别那些可能有胰岛素抵抗作为肝脂肪变性主要原因的患者。

MetALD这个类别为更好地定义这些患者的自然病程以及这组患者所缺乏的生物标志物和确定治疗决策提供了一个机会。酒精性肝病是一种独特的肝脏疾病（其中脂肪变性是特征之一），因此被归类为SLD这一总括性术语下。应该提高人们对酒精作为脂肪变性驱动因素的认识，并强调在不考虑其与代谢功能紊乱的关系的前提下，过量饮酒（即女性和男性每天分别高于50～60克）产生的影响。

研究表明，即使在过量饮酒者中，肥胖也会增加肝硬化的发病率，而血糖失调会增加肝纤维化的严重程度。还必须考虑酒精摄入的方式，因为暴饮暴食（即使摄入量在MASLD的每周总“允许限额”内）也可能是有害的。在这方面，存在一个概念结构即不同的可改变的疾病驱动因素（心脏代谢因素和酒精）在疾病谱中具有不同的权重。这也与区分 MetALD 患者和那些被称为酒精性肝病的饮酒量较大的患者有关。

除了为MASLD和饮酒较多的患者定义一个不同的类别（MetALD）外，拟议的命名法通过引入脂肪变性肝病这个总括术语，确定了那些与药物有关的以及其他疾病相关的诊断亚组。命名法的改变有利于基于存在心脏代谢危险因素的阳性诊断，也可以将以前称为“瘦型NASH”的大多数病例合理地重新归入常规的MASLD类别中。如前所述，“隐源性”类别也将包括与代谢功能障碍、饮酒、药物摄入或与其他原因无关的脂肪变性肝病的罕见特定原因，同时期待未来对致病因素的进一步研究。

尽管德尔菲过程有很多优点，但是也存在局限性，因为在这一过程中出现了有关NAFLD重命名的许多重要问题，个别声明的同意程度也有差异。此外，在许多议题上缺乏统一的一致意见，反映了参与这一过程的意见的多样性。事先，我们选择了67%（绝对多数）的门槛来定义共识，这意味着有些意见虽然是大多数（超过50%但低于67%），但并没有对污名化和改变疾病定义之外的最终的决定产生影响。

尽管如此，我们在这一过程中妥善处理和采纳了得到绝对多数支持的声明。总之，我们相信这一过程得到了多方利益相关者的认可，提供了一个强有力的平台，我们可以通过这一平台提高对疾病的认识，减少污名化并加快药物和生物标志物的开发，从而使MASLD、MASH和MetALD患者受益。

参考文献：

[1] Eslam M, Sanyal AJ, George J, et al. MAFLD: A Consensus-Driven Proposed Nomenclature for Metabolic Associated Fatty Liver Disease. Gastroenterology. 2020 May;158(7):1999-2014.e1.

[2] Eslam M, Newsome PN, Sarin SK, et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: An international expert consensus statement. J Hepatol. 2020 Jul;73(1):202-209.

[3] A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023 Jun 20:S0168-8278(23)00418-X. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.003. Epub ahead of print. PMID: 37364790.

王星，西安国际医学中心医院 消化内科 硕士研究生

主任医师、教授、医学博士、博士生导师

国际门静脉高压最权威Baveno Ⅶ 专家组成员、科学委员会委员

亚太原发性肝癌理事会理事（APPLE Council Member）

中国抗癌协会-中西医整合肝癌专委会主委和肿瘤肝病学专委会副主委

中国研究型医院学会-介入专委会副主委

卫健委原发性肝癌诊疗规范专委会介入治疗组副组长（2011版、2017版、2019版和2022版）

2021年入选全球学者库

2020-2022年连续3年入选“中国高被引学者”

2020年中国消化病领域学术影响力排名TOP 100中位列第六

2017年以第一完成人获军队科技进步一等奖

2016年作为主要成员获国家科学进步奖创新团队奖

2011年以来作为第一或通讯作者在Nat Rev Gastro Hepatol、Ann Oncol、Lancet Gastro Hepatol、Gastroenterology、J Hepatol、Gut、Radiology、Hepatology等权威杂志发表SCI同行评议论文157篇（5篇入选ESI高被引论文，2篇ESI热点论文），他引8000余次，H指数45。