射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是心力衰竭的主要类型之一，约占所有心力衰竭病例的一半以上。近年来HFpEF的患病率持续上升，但血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β-受体阻滞剂等心力衰竭常规用药对HFpEF患者的疗效欠佳，临床上亟需新的治疗手段来改善HFpEF患者的预后。
肥胖症是心力衰竭的独立危险因素，尤其在HFpEF的发生、发展中起重要作用。既往研究数据显示，绝大部分的HFpEF患者均伴有超重或肥胖症。此外，与未伴有肥胖症的HFpEF患者相比，伴有肥胖症的HFpEF患者血流动力学和临床特征较差、疾病症状负担更重、生活质量更差。
肥胖症治疗药物是否能减轻肥胖症表型HFpEF患者的症状并改善这部分患者的运动功能，截至目前尚缺乏相应的研究证据。2023年8月25~28日，心血管领域顶级国际学术会议之一、2023年欧洲心脏病学会年会（ESC 2023）在荷兰阿姆斯特丹以线上+线下相结合的方式盛大召开，会议首日进行的Hotline 1专场公布了STEP-HFpEF试验的结果。该试验证实，司美格鲁肽治疗除了能显著减轻HFpEF合并肥胖症患者的体重，还可以显著减轻心衰症状、缓解身体活动受限情况、显著提高运动功能。相关论文同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
截图来源：NEJM
司美格鲁肽是一种强效胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。目前每周一次司美格鲁肽（2.4 mg）皮下给药已经获得美国FDA批准用于超重（体重指数[BMI] 27kg/m²~30kg/m²）或肥胖症（BMI≥30kg/m²）患者的长期体重管理。大量研究证据表明，司美格鲁肽不仅能显著减轻超重或肥胖症患者的体重，还能为患者的心脏代谢危险因素带来有利影响。
当前这项名为STEP-HFpEF的随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在合并肥胖症的HFpEF患者中评估，每周一次司美格鲁肽（2.4 mg）治疗除减轻体重外，是否还能显著减轻疾病症状、减少身体活动限制，并改善运动功能（除体重减轻外）。
研究在亚洲、欧洲、北美和南美13个国家的96家医学中心开展。患者纳入标准包括：患有HFpEF（左心室射血分数≥45%）；体重指数（BMI）≥30 kg/m²；伴有心衰症状且功能受限（美国纽约心脏病协会[NYHA]心功能分级Ⅱ~Ⅳ；堪萨斯城生存质量表临床评分[KCCQ-CSS]评分＜90分）。
入组患者以1：1的比例被随机分配接受每周一次司美格鲁肽2.4 mg皮下注射治疗（司美格鲁肽组）或安慰剂治疗（安慰剂组），治疗时间共52周。试验主要终点包括：患者基线到第52周时的KCCQ-CSS评分变化（目的是评估心衰相关症状和身体活动限制）；患者基线到第52周时的体重变化。验证性次要终点包括：6分钟步行距离变化；按照重要性排序的复合终点事件（包括死亡事件、心衰事件、KCCQ-CSS评分变化和6分钟步行距离变化）；C-反应蛋白（CRP，反应炎症程度）水平变化。
试验共纳入529例患者，中位年龄为69岁，56.1%为女性。基线时患者的中位体重和BMI分别为105.1 kg和37.0 kg/m²。整体而言，基线时患者伴有明显的心衰相关症状、身体活动受限（66.2%为NYHA Ⅱ级，33.8%为NYHA Ⅲ~Ⅳ级；KCCQ-CSS中位得分为58.9分），且运动耐量较差（6分钟步行中位距离为320米）。
治疗分析结果显示，STEP-HFpEF试验达到所有主要终点和验证性次要终点。从基线到第52周，司美格鲁肽组患者KCCQ-CSS的平均增加为16.6分，而安慰剂组为8.7分（估计治疗差异[ETD]：7.8分；95%CI 4.8~10.9；P＜0.001）。从基线到第52周，司美格鲁肽组患者体重平均降低13.3%，而安慰剂组为2.6%（ETD：-10.7%；95%CI -11.9%~-9.4%；P＜0.001）。
▲研究达到所有主要终点：司美格鲁肽相较于安慰剂显著改善患者KCCQ-CSS评分、显著减轻患者体重（图片来源：参考资料[1]）
次要终点方面，司美格鲁肽组患者6分钟步行距离平均增加21.5米，而安慰剂组为1.2米（ETD：20.3米，95%CI 8.6~32.1；P＜0.001）。按照重要性排序的复合终点事件分析结果显示，在死亡事件、心衰事件、KCCQ-CSS评分变化和6分钟步行距离变化方面，司美格鲁肽组比安慰剂组更具优势（胜率[win ratio]：1.72；95%CI 1.37~2.15；P＜0.001）。CRP水平变化方面，司美格鲁肽组和安慰剂组患者的CRP水平分别平均降低43.5%和7.3%（估计治疗率：0.61；95%CI 0.51~0.72；P＜0.001）。
此外，探索性终点的分析结果显示，司美格鲁肽组与安慰剂组患者第52周时的N末端B型脑钠肽前体（NTproBNP，心衰诊断及疗效评价的重要标志物）水平分别降低20.9%和5.3%（估计治疗率：0.84；95%CI 0.71~0.98）。安全性方面，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有1例和12例患者在随访过程中因心衰住院或紧急就诊（HR=0.08；95%CI 0.00~0.42）。司美格鲁肽组和安慰剂组分别有35例（13.3%）和71例（26.7%）患者发生严重不良事件（P＜0.001）。
总体而言，STEP-HFpEF试验的结果表明，在合并肥胖的HFpEF患者中，相较于安慰剂，司美格鲁肽治疗可显著改善HFpEF合并肥胖症患者的心衰症状、身体受限情况和运动功能，并减轻患者的炎症水平。不仅如此，司美格鲁肽治疗还可大幅降低患者体重，且严重不良事件的发生更少。
论文强调，STEP-HFpEF试验系“首个探索肥胖症治疗药物在HFpEF中应用价值的临床试验，研究观察到的患者获益程度相较于其他所有HFpEF治疗药物更高”。考虑到HFpEF患者目前尚缺乏有效的治疗方法，因此当前这项研究的结果可能会对心衰领域的临床治疗实践产生重大影响。此外，研究发现也进一步表明，肥胖症并不能被简单地视作HFpEF患者的合并症，肥胖症有可能是HFpEF的根本原因以及治疗干预的目标。
参考资料：[1] Mikhail N. Kosiborod et al, Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. NEJM (2023). DOI: 10.1056/NEJMoa2306963