在非小细胞肺癌（NSCLC）众多的致癌驱动基因突变（如 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK 等）中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合/重排是仅次于 EGFR 的第二大常见的驱动基因突变，发生率约 3%-7%。虽然 ALK 突变发生率低，但与其他靶向药物相比，ALK 突变患者使用 ALK 靶向药后有效率较高，5 年生存率超 60%，故被称为「钻石突变」。目前，全球范围内已有多款 ALK 抑制剂获批用于 ALK 突变 NSCLC 患者。
1、克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞医药研发的多靶点（ALK、MST1R、ROS、c-Met/HGFR）抑制剂，是全球首个 ALK 抑制剂，也是第一代 ALK 抑制剂。最初于 2011 年 8 月 26 日获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市；2013 年获我国国家食品药品监督管理总局（NMPA）批准上市，是国内首个获批用于治疗 ALK 或 ROS-1 融合基因阳性 NSCLC 的 ALK 抑制剂。
Ⅲ期 PROFILE 1014 研究头对头对比了克唑替尼与标准化疗方案（培美曲塞+顺铂/卡铂）一线治疗晚期 ALK 阳性非鳞 NSCLC 患者的疗效。结果显示，克唑替尼疗效显著优于化疗。克唑替尼组与化疗组的客观缓解率（ORR）分别为 74%、45%；中位无进展生存期（PFS）分别为 10.9 个月、7.0 个月；中位反应持续时间（DOR）分别为 11.3 个月、 5.3 个月；中位总生存期（OS）分别为未达到、47.5 个月。然而患者不论有无脑转移，克唑替尼在治疗 1-2 年耐药后多数都会出现脑部进展，71% 有脑转移的患者及 27% 无脑转移的患者最终报告了颅内病灶。
2、色瑞替尼
色瑞替尼（Ceritinib）属于第二代 ALK 抑制剂，也是全球第二个 ALK 抑制剂，对 ALK 阳性肿瘤细胞的抑制作用是克唑替尼的 20 倍，可作用于对克唑替尼耐药的肿瘤细胞。色瑞替尼于 2014 年 4 月在美国获批用于接受克唑替尼治疗后不耐受或疾病进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC；2018 年在中国获批上市。
Ⅲ期 ASCEND-4 研究对比了色瑞替尼与标准化疗方案一线治疗的疗效。结果显示，色瑞替尼组与化疗组的 ORR 分别为 72.5%、26.7%；中位 PFS 分别为 16.6 个月、8.1 个月。其中，无脑转移患者接受色瑞替尼治疗的中位 PFS 长于化疗组（26.3 vs 8.3 个月），有脑转移患者接受色瑞替尼治疗的中位 PFS 亦优于化疗组（10.7 vs 6.7 个月）。基于该研究，色瑞替尼获批用于 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗。
Ⅲ期 ASCEND-5 研究对比了色瑞替尼与二线标准化疗的疗效。纳入的均为曾接受化疗和克唑替尼治疗进展的患者，结果显示，色瑞替尼组 PFS 较化疗组显著延长（5.4 vs 1.6 个月）。该研究表明色瑞替尼相比克唑替尼治疗失败后的二线化疗是更优的选择。
3、阿来替尼
阿来替尼（Alectinib）是 FDA 批准的第三个用于治疗 ALK 阳性 NSCLC 的第二代 ALK 抑制剂。其优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的患者有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。于 2014 年 7 月率先在日本上市，2015 年 12 月在国内批准上市。
全球Ⅲ期 ALEX 研究头对头比较阿来替尼与克唑替尼一线治疗的疗效。结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位 PFS 分别为 34.8 个月、10.9 个月。对于基线时存在脑转移的患者，阿来替尼组中位 PFS 也明显优于克唑替尼组（27.7 vs. 7.4 个月）。
亚裔Ⅲ期 ALESIA 研究旨在在亚裔人群中评估阿来替尼对比克唑替尼一线治疗的疗效。结果显示，阿来替尼组和克唑替尼组的中位 PFS 分别为 NR 和 11.1 个月。提示阿来替尼对于亚裔人群和非亚裔人群疗效相当。
4、布加替尼
布加替尼（Brigatinib）属于第二代 ALK 抑制剂，主要作用于 ALK 融合突变，其独特的二甲基氧化磷（DMPO）结构增强了与 ALK 蛋白的结合力，对 ALK 的抑制作用比克唑替尼高 12 倍，也为药物透过血脑屏障并保持脑部血药浓度创造了有利条件，同时可广泛抑制多种 ALK 融合类型及耐药突变。布加替尼最早于 2017 年 4 月获美国 FDA 加速批准上市；2022 年 3 月在中国获批上市。
Ⅲ期 ALTA-1L 研究头对头比较布加替尼与克唑替尼一线治疗的疗效。结果显示，布加替尼组和克唑替尼组的中位 PFS 分别为 24.0 个月、11.1 个月。在脑转移亚组中，布加替尼组和克唑替尼组的中位 PFS 分别为 24.0 个月、5.6 个月；颅内 ORR 分别为 78% 和 26%。
Ⅱ期 J-ALTA 研究评估了布加替尼在既往接受过 ALK 抑制剂治疗患者中的疗效。结果显示，在阿来替尼难治性人群中，布加替尼治疗 ORR 可达 34%，DCR 为 79%，中位 PFS 为 7.3 个月。该研究表明，部分阿来替尼耐药患者接受布加替尼治疗仍可获益。
此外，布加替尼也被称为第四代 EGFR 抑制剂，特别适合 EGFR 三重突变蛋白的 ATP 结合口袋，通过与 EGFR 蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得肿瘤细胞表面和总体 EGFR 蛋白总量减少，增强布加替尼抗肿瘤效果，可用于 EGFR C797S 顺式突变或 C797S/T790M/del19 三重突变导致的奥希替尼耐药后续治疗。
5、恩沙替尼
恩沙替尼（Ensartinib）是我国贝达药业自主研发的新型强效、高选择性的国产第二代 ALK 抑制剂，比克唑替尼多了一个与 ALK 结合形成的氢键。2020 年 11 月 19 日，恩沙替尼于国内获批上市，成为中国自主研发的用于 ALK 阳性 NSCLC 的新药。
Ⅲ期 eXalt3 研究头对头比较恩沙替尼与克唑替尼一线治疗的疗效。结果显示，恩沙替尼组与克唑替尼组的中位 PFS 分别为 25.8 个月、12.7 个月；ORR 分别为 74%、67%。在脑转移亚组中，恩沙替尼的 ORR 显著优于克唑替尼（64% vs. 21%）。
6、复瑞替尼
复瑞替尼（SAF-189s）是由我国复创医药研发的第二代 ALK 抑制剂，具有强大的入脑活性。体外细胞实验显示，复瑞替尼能够明显抑制 ALK 激酶活性，具有极强的抗肿瘤活性。在一项 I/II 期研究中显示 DCR 达到 100%，ORR 达到 81.8%；而对于脑转移患者，ORR 也能达到 83.3%。
7、CT-707
CT-707 是由首药控股自主研发的全新结构的第二代 ALK 抑制剂。Ⅰ期临床研究显示，对于初治患者，CT-707 治疗的 DCR 达到 100%，ORR 达到 87.5%；对于克唑替尼耐药的患者，CT-707 治疗的 DCR 也可达到 100%，ORR 达到 83.3%。
8、PLB1003
PLB1003 是由北京浦润奥生物自主研发的国产第二代 ALK 抑制剂，其通过阻止异常 ALK 介导的信号转导来作用于肿瘤，主要用于既往接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性 NSCLC。临床前试验数据显示，PLB1003 在基于细胞的测定和耐克唑替尼的动物模型中是安全有效的。Ⅰ期研究结果显示，PLB1003 在治疗克唑替尼耐药的 7 例患者中，有 5 例（71%）PR，1 例（14%）SD，DCR 为 86%。
9、劳拉替尼
劳拉替尼（lorlatinib）是具有 ALK、ROS1 双靶点的第三代 ALK 抑制剂。劳拉替尼对克唑替尼耐药的 ROS1 突变以及克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼和布加替尼耐药的 ALK 获得性突变显示出强效和选择性抑制活性；并且能够有效穿透血脑屏障，杀死颅内肿瘤。于 2022 年 4 月 28 日在国内获批上市，是国内首款获批的第 3 代 ALK 抑制剂。
Ⅲ期 CROWN 研究头对头比较劳拉替尼与克唑替尼一线治疗的疗效。结果显示，劳拉替尼组和克唑替尼组的中位 PFS 分别为未达到、9.3 个月。 在脑转移亚组中，劳拉替尼治疗脑转移的颅内 ORR 高达 60%，中位 DOR 为 19.5 个月，为 ALK 阳性患者带来强力且持久入脑的药物。
10、伊鲁阿克
伊鲁阿克（Iruplinalkib，WX-0593）也是具有 ALK、ROS1 双靶点的第三代 ALK 抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型及既往 ALK 抑制剂耐药突变的 ALK 激酶活性；还能有效抑制不同融合类型 ROS1 激酶的活性。
一项 II 期研究评估了伊鲁阿克用于既往接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性晚期 NSCLC 的疗效。结果显示，伊鲁阿克治疗的由独立审查委员会（IRC）评估的 ORR 为 67.8%，DCR 为 96.6%；由研究者评估的 ORR 为 61.6%，DCR 为 94.5%，中位 DOR 为 13.1 个月，中位 PFS/TTP 均为 14.4 个月，18 个月 OS 率为 81.9%。
2023 年 6 月 28 日，伊鲁阿克在国内获批上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。
11、NUV-655
NUV-655 是美国 Nuvalent 公司研发的第四代 ALK/ROS1 抑制剂，对血脑屏障渗透性进行了优化，主要作用靶点包括 G1202R 突变或复合突变 G1202R / L1196M、G1202R / G1269A 或 G1202R/L1198F，旨在克服第一/二/三代 ALK 抑制剂耐药。
2023 年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了 NUV-655 的最新体外实验结果，NUV-655 可显著抑制含有 EML4-ALK v3 G1202R 突变的 YU-1077 细胞的活（IC50 < 1 nM），其效力是劳拉替尼的 10 倍。而其他 ALK 抑制剂（克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼）在活力和信号分析中对 YU-1077 细胞的活性有限，与 G1202R 突变对第一代和第二代 ALK 抑制剂的抗性一致。并且 NUV-655 可使裸鼠颅内肿瘤迅速消退。2022 年 6 月 9 日，关于 NUV-655 的 I/II 期 ALKOVE-1 研究已正式启动。
12、TPX-0131
TPX-0131 是由美国 TurningPoint 公司研发的第四代 ALK 抑制剂，可克服多种 ALK 耐药突变，尤其是 SFM G1202R 和复合突变 L1196M/G1202R。体外细胞试验显示，TPX-0131 对抗 G1202R 的效力是劳拉替尼的 100 倍以上。目前正在进行 I/II 期 FORGE-1 研究。
总结
经过十余年的药物发展,ALK 抑制剂已经由最初的一代进展到现在的四代。各代 ALK 抑制剂在疗效、对脑转移的控制及克服耐药方面都有不同的优势。从临床研究结果看, 高代数 ALK 抑制剂总体上疗效更佳, 尤其是对脑转移和耐药的控制能力更强。
目前, 三代 ALK 抑制剂劳拉替尼已经问世, 显示出比一代二代疗效更优异的潜力。而四代 ALK 抑制剂也已经处于临床试验阶段, 有望进一步提高疗效并解决耐药问题。可以预见,ALK 阳性肺癌患者的生存期会随着 ALK 抑制剂的演进而不断延长。但是价格能否随着临床价值提高而降低, 仍有待关注。而 ALK 抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用药, 也将是未来的发展方向之一。
作者：黄玉庭；排版：月月
题图：站酷海洛 PLUS
投稿：jingshengjie@dxy.cn
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