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熟悉血液系统癌症靶向治疗的读者，可能都听过BCL-2抑制剂类靶向药，比如已经在我国获批的维奈克拉（Venetoclax），但奇点糕还真没想到，BCL-2抑制剂竟然有可能摇身一变，成为给树突状细胞（DCs）“松绑”的免疫检查点抑制剂！
近日，法国古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy）癌症研究所团队在Cancer Discovery期刊发表了一项最新研究成果，首次揭示BCL-2是制约人体内I型DCs（cDC1）功能的免疫检查点，敲除BCL-2或使用BCL-2抑制剂，可改善cDC1的激活和抗原提呈功能，与PD-1抑制剂实现协同增效，并有望用于实体瘤的治疗[1]。
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法国研究者们能够筛选出BCL-2，借助的仍然是CRISPR/Cas9技术，但筛选对象并不是已处于终末分化状态的成熟DCs，而是能无限扩增的永生化未成熟DCs，这种细胞的转录组学特征整体与成熟DCs相似，且可以使研究者准确筛选出影响DCs关键功能，或是细胞周期和凋亡的基因[2]。
BCL-2就在研究者们对抗原提呈功能相关基因的筛选中脱颖而出，同时它还与DCs凋亡有关，再加上它又是有药可用的“现成”靶点，自然会成为探索重点。
初步实验就显示，使用维奈克拉或在研的其它高选择性BCL-2抑制剂，都能增强永生化未成熟DCs或骨髓来源DCs的抗原提呈功能，但BCL-2抑制剂的作用需要依赖DCs的自噬，对自噬功能缺陷的DCs（敲除Atg5/Atg7基因）无效。
BCL-2抑制剂可增强DCs抗原提呈功能
敲除BCL-2或使用BCL-2抑制剂后，永生化未成熟DCs内表达上调的基因，大多数（82%）都与I型干扰素应答有关，趋化因子（如CCR2/CXCR3）和共刺激分子（如CD80/83/86）受体表达明显上升，DCs分泌IL-1β、IL-6等白介素的能力也增强，这些都是增强DCs免疫激活作用的“利好消息”。
在纤维肉瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）模型小鼠上的实验也显示，BCL-2抑制剂能够与PD-1抑制剂协同增效，更有效地抑制肿瘤生长，且对细胞表面标志物变化的分析显示，被BCL-2抑制剂激活的DCs亚群基本仅限于cDC1（表现为CCR7、XCR1、CD86及MHC-II类分子的表达上调）。
BCL-2抑制剂能够与PD-1抑制剂协同增效，更有效地抑制肿瘤生长
定向清除掉cDC1或T细胞，或是抑制DCs等髓系细胞从肿瘤引流淋巴结进入肿瘤部位，都会使BCL-2抑制剂的免疫增效作用消失，这就证明了cDC1在BCL-2抑制剂起效过程中不可或缺的作用。
此外，将大量已敲除BCL-2的永生化未成熟DCs转移到荷瘤小鼠体内，也可增强T细胞和I型干扰素应答依赖性的癌症免疫监视、有效抑制肿瘤生长，且敲除BCL-2或使用BCL-2抑制剂，不会显著影响DCs的存活，这就为潜在的“过继性DCs疗法”提供了可能。
虽然研究团队把BCL-2抑制剂增强DCs功能，进而改善抗肿瘤免疫应答的作用归类为“脱靶效应”（off-target effects），但相比各种各样的副作用，这类积极的脱靶效应当然多多益善。
而且此前还有研究显示，BCL-2抑制剂治疗能够改善效应T细胞对结直肠癌的浸润[3]，或许在BCL-2抑制剂的激励下，DCs能和T细胞们来个双管齐下？现在已经有一些临床早期研究，在评估BCL-2抑制剂和PD-1/L1抑制剂的联合使用，希望这些研究也能早点得到积极的结果~
参考文献：
[1]Zhao L, Liu P, Mao M, et al. BCL2 inhibition reveals a dendritic cell-specific immune checkpoint that controls tumor immunosurveillance[J]. Cancer Discovery, 2023.
[2]Zhao L, Liu P, Xie W, et al. A genotype-phenotype screening system using conditionally immortalized immature dendritic cells[J]. STAR Protocols, 2021, 2(3): 100732.
[3]Kohlhapp F J, Haribhai D, Mathew R, et al. Venetoclax increases intratumoral effector T cells and antitumor efficacy in combination with immune checkpoint blockade[J]. Cancer Discovery, 2021, 11(1): 68-79.
本文作者丨谭硕