CD19 ADC价值潜力还没有完全释放！ADC Therapeutics的Zynlonta关键III期结果公布

凯莱英药闻

2023-08-31 16:31发布于北京

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2023 年 8 月 30 日，ADC Therapeutics（简称“ADCT”）宣布，两篇关于Zynlonta（loncastuximab tesirine）的摘要已被2023年第11届美国血液肿瘤学学会年会(SOHO)接受，该会议将于 2023 年 9 月 6 日至 9 日在德克萨斯州休斯顿举行。这两篇摘要是关于Lotis-5和Lotis-7的临床试验更新。

关于LOTIS-5

LOTIS-5是一项3期、随机、开放标签、两部分、双臂多中心的研究，研究loncastuximab tesirine联合rituximab (利妥昔单抗，Lonca-R)治疗复发或难治性弥漫性大b细胞淋巴瘤(DLBCL)患者。该试验可作为三线治疗加速获批的验证性研究，也有潜力扩展标签与利妥昔单抗联用作为二线治疗依据。

在试验第一部分，有20名患者参与了一项非随机安全性试验；第二部分，约330名患者将按1:1的比例随机接受固定剂量Lonca - R或利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂(R -GemOx)联合治疗。试验中20例患者的中位年龄为74.5岁，以前曾接受过五个疗程的Lonca-R和其它治疗。

数据收集截至2023年4月10日，结果显示：

7例患者完成治疗，5例患者继续随访。

总有效率为16/20(80%)。共有10/20(50%)和6/20(30%)患者分别获得完全缓解和部分缓解。

中位缓解持续时间为8.0个月，中位无进展生存期为8.3个月。

共有11例(55%)患者出现≥3级治疗不良事件(TEAEs)。最常见的≥3级TEAE是γ -谷氨酰转移酶升高(5例[25%])和中性粒细胞减少(3例[15%])。

关于LOTIS-7

LOTIS-7 是一项开放标签、多中心、多臂试验，评估Zynlonta与 polatuzumab vedotin （维泊妥珠单抗）联合治疗复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤(包括弥漫大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤)患者的安全性和活性；该试验将包括两部分，即剂量递增和剂量扩大部分。

2022年6月，公司已完成1b 期LOTIS-7试验的首例患者给药，评估与其他抗癌药物联合用于复发或难治性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者的疗效。公司将在 SOHO 2023 上分享有关该研究的更多细节。

关于Zynlonta

Zynlonta（泰朗妥昔单抗）是靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成的ADC，当与CD19表达的癌细胞结合时，Zynlonta被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。2021年4月，FDA批准Zynlonta作为首个CD19靶向ADC，单药治疗成人已经历二线或多线系统治疗后的r/r DLBCL），是全球首个也是唯一一个获批上市的CD19 ADC药物。

Zynlonta在美国的获批是关键2期临床试验LOTIS 2的数据，在一项多中心、开放标签、单臂的临床研究，评估Zynlonta在≥2线治疗r/rDLBCL的有效性和安全性。研究显示：总缓解率（ORR）达到48.3%（70/145），完全缓解率（CR）为24.1%（35/145）；患者的中位反应时间为1.3个月，其中70名缓解者的中位缓解持续时间（mDoR）为10.3个月。在安全性上，≥10%的患者发生≥3级的治疗紧急不良事件，最常见的≥3级的治疗紧急不良事件是中性粒细胞减少、高热性中性粒细胞减少症、血小板减少、GGT增加和贫血。

2020年12月，瓴路药业与ADCT成立了合资公司OverlandADCT BioPharma,在大中华区和新加坡开发并商业化ADCT公司的四个抗体偶联药物，其中包括Zynlonta以及ADCT-602、ADCT-601和ADCT-901三款候选药物。

2023年7月，注射用泰朗妥昔单抗的上市申请获CDE受理，拟用于单药治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL），这也是国内首个申报上市的靶向CD19的ADC药物。该上市申请是基于II期OL-ADCT-402-001研究的积极数据。OL-ADCT-402-001是一项开放性、单臂的II期研究，旨在评估Loncastuximab tesirine单药用于治疗复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤中国患者的有效性和安全性。该研究主要终点为总体缓解率（ORR），次要终点为缓解持续时间（DOR）、完全缓解（CR）率及无进展生存期（PFS）等。

然而，Zynlonta的开发之路并不顺遂，2023年7月，ADCT宣布，由于7名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者接受治疗后死于呼吸系统问题，公司自愿暂停临床2期试验（LOTIS-9）新的患者入组。LOTIS-9试验旨在评估Zynlonta联合Rituximab在先前未经治疗、不健康或虚弱的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的疗效。公司通过审查已入组的40名患者发现，试验出现了过多的呼吸相关不良事件，其中已出现的12例呼吸相关的不良事件（TEAEs）包括7例5级致命事件（患者死亡）和5例3/4级TEAE。这些不良事件的原因仍在进一步调查中，预计到今年年底不会再有该试验新的数据披露。

根据ADCT 2022年财报，Zynlonta全年销售额为0.75亿美元，整体销售额和涨速大幅低于预期。2023 H1，Zynlonta销售额约0.4亿美元，与其他上市ADC相比，销售额更是显得惨淡。

2020-2023H1已上市ADC药物销量（亿美元）

关于CD19 ADC

CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员，位于16号染色体短臂上，分子量约95KD。细胞外有N端及两个C2-Ig区，一个跨膜区，细胞内有C端及含9个酪氨酸残基的高度保守功能区。CD19有一些独特优势，如：只在正常和恶性B细胞表达，几乎不在其他组织表达；CD19在B细胞恶性转化过程中不丢失，难治/复发性病例依然有效；CD19在造血干细胞和pro-B细胞不表达，治疗停止后，B细胞可以得到有效的补充。

凭借这些特点，以CD19为靶点治疗血液肿瘤的药物逐步崭露头角；CD19靶点已经上市了ADC、单抗、双抗、CAR-T四类创新药物。

据不完全统计，目前在研的CD19药物约500余种，其中CD19 ADC的在研药物约10余种。