化疗被广泛认为是一种有效的癌症治疗方法,它能够利用化疗药物消除癌细胞。然而,传统化疗存在药物溶解度和稳定性有限、副作用严重、生物利用度低、耐药等诸多弊端。这些局限性极大地阻碍了其广泛的临床应用。相比之下,基于主客体相互作用的超分子化疗可作为一种很有前途的替代方案,可以高效且低毒地输送抗癌药物。
近日,东北大学周炯教授、浙江大学黄飞鹤教授、毛峥伟教授和清华大学喻国灿研究员及其团队系统地讨论了基于主客体相互作用的超分子化疗的研究进展,主要包括基于大环主体和药物/前药之间的主客体分子识别的超分子化疗,以及基于超分子组装体的超分子化疗(图1)。此外,还讨论了该领域当前的挑战,并对未来的发展方向进行了全面的展望。该综述旨在为对超分子化疗或癌症治疗领域感兴趣的研究人员提供一个清晰的研究路线图,为超分子化疗领域走向临床应用的发展做出贡献。
图1 基于主客体相互作用的超分子化疗
【基于大环主体和超分子化疗药物/前药的主客体相互作用】
目前已开发的许多抗癌药物/前药溶解性或稳定性较差,副作用严重,靶向能力有限,大大降低了其疗效。例如,紫杉醇已被证明对肺癌、乳腺癌和卵巢癌具有良好的治疗效果。然而,其溶解度差、耐药和对健康组织的副作用等局限性阻碍了其临床应用。超分子大环与药物通过主客体相互作用络合可以解决这些局限,提高药物的溶解性和稳定性,延长半衰期,减少药物的副作用。这部分讨论了几种典型的基于大环的主客体络合物用于超分子化疗的研究进展。
环糊精(CDs)是一种由多个α-D-吡喃葡萄糖通过α-1,4-糖苷键相连构成的环状大分子(图2)。研究表明,环糊精具有亲水的外表面和疏水的内部空腔。疏水的空腔允许CDs通过多种非共价相互作用(如静电相互作用、氢键和疏水相互作用)络合各种低水溶性客体分子。此外,CDs的空腔可以保护药物分子在运输过程中不被酶水解,并维持药物的生物活性。因此,它们被广泛应用于生物医药产品的研究中。通过化学修饰引入烷基、羟基等官能团并不影响CDs与药物分子的络合能力。此外,改性后的环糊精衍生物的水溶性明显改善,有效提高了药物疗效且减少了副作用。与其他大环相比,CDs是天然产物,不需要复杂的人工合成,在临床实践中已被用作药用辅料。因此,CDs是生物医学领域研究和应用最广泛的超分子主体。
图2 环糊精(CDs)的分子结构、示意图和分子大小
杯芳烃(C[n]As)是亚甲基桥连苯酚单元所构成的大环化合物,由于其杯状结构而被称为杯芳烃(图3)。C[n]As具有疏水的空腔和柔性构象。得益于其独特的结构,C[n]As是通过疏水作用和主客体相互作用将不同的药物分子封装在腔内的理想主体。此外,C[n]As很容易通过磺酸盐、羧酸盐、铵或磷酸盐的后修饰而实现功能化,从而提高C[n]As的水溶性和生物相容性,促进C[n]As与药物客体的络合。据报道,C[n]As衍生物具有良好的生物相容性和低细胞毒性,在生物医药领域具有广泛的应用前景。此外,一些C[n]As衍生物已被证明具有抗肿瘤、抗结核、抗菌和抗凝血活性,成为医药治疗研发领域的研究热点。
图3杯[n]芳烃(C[n]As)的分子结构及示意图
葫芦脲(CB[n]s)是在酸催化下由甘脲和甲醛缩合反应得到的一类大环主体化合物(图4)。CB[n]s的疏水空腔使它们能够分别通过疏水作用和离子偶极子相互作用络合中性和带正电的治疗药物。这些主客体络合物具有较高的溶解度、稳定性和生物利用性,可以促进药物释放,减少副作用。由于CB[n]s的刚性结构和疏水空腔,药物客体的性质和大小决定了CB[n]s与药物客体分子的络合亲和力。与CB[n]s的空腔大小相匹配的药物客体更容易与主体络合。CB[n]s还可以通过增加糖脲基的数量来络合大分子或多个分子。葫芦[7]脲的高水溶性和葫芦[8]脲大的空腔而使其成为生物医药领域重要的两类葫芦脲分子。它们可以与许多阳离子或中性药物形成主客体络合物,如奥沙利铂、顺铂、香豆素等。独特的空腔特性和出色的主客识别能力使CB[n]s能够被广泛用于癌症治疗。此外,通过对官能团的后修饰,CB[n]s在有机溶剂中的溶解性得到改善。具有不同官能团的CB[n]s衍生物既保留了CB[n]s的特性,又获得了修饰官能团的鲜明特征,拓宽了CB[n]s在癌症治疗中的应用范围。
图4葫芦脲(CB[n]s)的分子结构、示意图和分子大小
柱芳烃(P[n]As)是由对苯二酚或对苯二酚醚通过亚甲基桥在苯环的对位连接而成的一类新的大环主体。在各种大环主体中,P[n]As因其疏水和富电子的空腔、刚性柱状结构和丰富的主客体识别特性而引人注目。P[n]As可以络合许多无机和有机药物客体分子。此外,利用基于P[n]As的主客体络合物的可逆性和刺激响应特性,可以实现精确的药物传递和可控的药物释放。这些特点促进了P[n]As在癌症治疗中的实际应用。功能化的P[n]As衍生物也因其显著的主客体络合特性而受到广泛关注。其中,羧基修饰的P[n]As被广泛用于络合各种药物分子,通过静电或疏水相互作用增强抗癌药物的溶解性。例如羧基化柱[6]芳烃与奥沙利铂(OxPt)的主客体络合物显著降低了其对正常细胞的毒性。与OxPt相比,其抗癌活性提高了约20%(图5a)。这一工作揭示了超分子化疗的潜在应用前景,预计未来将有更多的超分子主体应用于超分子化疗。除了用于超分子药物载体外,P[n]As也有重要的治疗应用。例如柱[5]芳烃偶联物(P1P5A)可用于肿瘤治疗(图5b)。利用超分子大环,通过主客体相互作用捕获肿瘤细胞内的多胺,下调其含量从而诱导细胞凋亡。这项工作表明,柱芳烃可以通过在肿瘤细胞中捕获多胺来抑制肿瘤生长。
图5 基于柱芳烃的主客体络合物用于超分子化疗
【基于主客体相互作用的超分子组装用于超分子化疗】
超分子自组装是一种自下而上的构筑功能材料的方法,可用于构建具有单分子无法实现的生物特性和功能的高阶组装。各种功能的超分子组装体,如胶束、囊泡和纳米粒子,因其结构简单、多功能性和动态可调性而受到广泛关注。此外,非共价相互作用的动态性和可逆性质赋予了超分子组装体优异的刺激响应性。超分子组装体可以响应细胞内环境刺激(包括pH、葡萄糖、温度和酶)和外部环境刺激(包括电、光、超声和磁)。这些突出的刺激响应性显著提高了药物对肿瘤组织的治疗效果,并将副作用降至最低。目前,基于大环的超分子组装体以其独特的优势在生物医学领域得到了广泛的应用,尤其是在超分子化疗领域。
环糊精是淀粉酶解后提取的环状低聚糖。环糊精的结构使其能够与各种药物分子络合,从而增加疏水药物的溶解度,提高药物稳定性,降低药物毒性。由于其低廉的成本和优异的生物相容性,环糊精被认为是构筑用于超分子化疗的超分子组装体的理想大环。为了克服耐药和提高化疗药物的生物利用性,一些超分子纳米粒子已经被成功探索出来。但是在运输过程中纳米粒子负载的药物会在体循环中过早释放,这将降低靶点的药物浓度,增加脱靶暴露。为了解决这一问题,一种基于β-CD的聚轮烷的纳米粒子被制备出来(图6)。基于β-CD的聚轮烷的引入可以避免药物过早渗漏,实现精准控释,提高超分子纳米药物的最大耐受剂量。
图6 基于环糊精的超分子组装体用于超分子化疗
杯芳烃具有易于修饰、结构和构象可调的特性,是一种具有无限应用可能的大环主体。非共价键的构象转变和可逆络合使杯芳烃具有丰富的刺激响应性杯芳烃具有低毒性和良好的生物相容性,一些杯芳烃衍生物还具有抗肿瘤、抗结核和抗菌性能。此外,杯芳烃易于构筑不同类型的超分子组装体,如胶束、囊泡和球形纳米粒子。这些特点使其成为癌症治疗领域的研究热点。例如一种基于两亲性杯芳烃的STING药物递送系统被用于癌症治疗(图7a)。CASTNG不仅可以提高细胞中CDGSF的跨膜运输效率和免疫刺激活性,减少免疫相关的副作用,还可以诱导荷瘤小鼠形成免疫原性肿瘤微环境。一种基于磺化偶氮杯[4]芳烃(SAC4A)的纳米给药系统实现了体内靶向给药和药物追踪(图7b)。SAC4A在常氧条件下对多种抗癌药物具有较高的络合亲和力,但在缺氧条件下表现出较差的络合亲和力,这一特性使该给药系统能够有效地负载抗癌药物和荧光染料。一种基于羧化偶氮杯芳烃(CAC4A)的新型低氧敏感的主客体给药系统被制备并用于癌症治疗(图7c)。CAC4A对12种化疗药物均表现出较强的主客体识别能力,证实了其普适性。
图7 基于杯芳烃的超分子组装体用于超分子化疗
基于葫芦脲的超分子组装体在生物医学研究领域显示出许多优势并引起了广泛关注。此外,抗癌药物在生理环境中的溶解性、稳定性和生物利用性可以通过主客体络合得到显著改善。迄今为止,基于葫芦脲的一系列超分子组装体已被开发并应用于癌症治疗。例如一种基于葫芦[7]脲的水凝胶因其优异的主客体相互作用而使客体药物在靶点持续作用(图8a)。将月桂酸与铂(IV)奥沙利铂前药偶联,加入葫芦[7]脲诱导超分子组装,制备的一种新型纳米药物可以降低药物的毒副作用,从而提高抗肿瘤疗效(图8b)。这项工作为解决纳米药物的长循环和深度渗透问题提供了新的思路,有利于克服癌症耐药性问题。一种基于葫芦[8]脲的自组装体系可以实现癌细胞增殖的选择性抑制(图8c)。
图8 基于葫芦脲的超分子组装体用于超分子化疗
柱芳烃作为一种新型的大环主体分子,被广泛用于构筑超分子体系。其中,基于柱芳烃的刺激响应性超分子组装体引起了广泛的关注。多功能和独特的主客体特性使得基于柱芳烃的组装体能够在各种刺激下实现结构、形貌和功能的可逆转换。迄今为止,基于柱芳烃的超分子组装体在癌症治疗中具有潜在的应用价值。例如基于柱[5]芳烃与功能客体之间的主客体分子识别构建的一种新型的治疗药物递送平台可以降低正常组织中的药物浓度,增加肿瘤中的药物浓度,具有良好的抗癌和抗转移效果(图9a)。基于新型柱[5]芳烃前药WP5-DOX和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸修饰的磺酸盐客体之间的主客体识别,超分子靶向纳米载体被制备用于癌症治疗(图9b)。体外和体内研究表明,纳米载体可以选择性地将抗癌药物输送到癌细胞中,从而延长血液滞留时间,增强肿瘤抑制作用,并显著降低对正常细胞的细胞毒性。
图9基于柱芳烃的超分子组装体用于超分子化疗
超分子大环为通过主客体相互作用制备超分子化疗药物提供了理想的平台。除上述大环主体外,其他基于大环的超分子组装体也可用于超分子化疗。生物分子是一类被广泛用于癌症治疗的超分子主体,主要通过疏水、静电和π-π相互作用与多种抗癌药物进行特异性络合,是一种优异的药物传递载体。此外,金属大环也可以作为包裹各种客体分子的药物传递系统。金属大环的高载药量、良好的生物相容性和多功能性使其具有络合多种抗癌药物的能力。
【超分子化疗与其他治疗方法联合用于癌症治疗】
多年来,超分子化疗在癌症治疗中显示出巨大的前景。然而,单一疗法疗效有限,阻碍了其广泛应用。为提高抗癌疗效,避免治疗毒副作用,可以将多种治疗方式协同使用,如放射治疗、基因治疗、光动力治疗和化学动力学治疗、光热治疗等。通过多种治疗方法联合,可以将每种疗法的优势结合起来以达到更优异的治疗效果。
虽然放射治疗可以靶向杀死肿瘤细胞,但这种方法也会导致正常组织损伤和毒性。放疗-化疗联合治疗可提高对各种晚期肿瘤的局部控制,是治疗不同肿瘤的有效方法,目前已取得可喜的效果。利用近红外Pt(II)有机金属前体和苝二酰亚胺荧光基团作为构建块制备了可用于放疗-化疗联合治疗的金属大环(图10)。通过用谷胱甘肽封装金属大环,制备了负载金属大环的纳米粒子。聚吡咯用作近红外染料来监测细胞内药物递送。有机金属前体还可以作为化疗药物和放射增敏剂来增强抗肿瘤作用并克服耐药性。研究发现负载金属大环的纳米粒子对肿瘤生长表现出有效的抑制作用,肿瘤抑制率为83.2%。这项工作揭示了放疗-化疗联合治疗在癌症治疗领域的巨大潜力。
图10 放疗-超分子化疗联合治疗
基于治疗基因和分子药物的联合治疗为恶性肿瘤的治疗提供了一条成功的途径。然而,治疗基因与分子药物之间的拮抗关系抑制了联合治疗的效果。为了解决这一问题,一种嵌入式杯芳烃纳米粒子被研究出来,在不干扰生物功能的情况下可实现治疗基因和药物的共同递送(图11)。通过将药物分子络合在低氧响应性的杯芳烃衍生物的空腔内,有效抑制了治疗基因与药物的干扰,减少了癌症治疗的副作用。体外和体内实验证明,该纳米粒子具有很高的抗肿瘤效果。由于纳米粒子的多样性,可以对其进行修饰,转运大多数药物和基因,为开发无干扰的基因治疗-超分子化疗联合治疗提供了基础。
图11 基因治疗-超分子化疗联合治疗
随着纳米技术的快速发展,光疗已经成为肿瘤微创治疗的选择。光动力治疗具有无创、副作用小等优点,在肿瘤治疗领域具有广阔的发展前景。然而,一些问题阻碍了其疗效,如药物对肿瘤选择性不足,肾脏清除迅速,以及对正常组织的光毒性副作用等。光动力疗法与超分子化疗联合治疗可有效弥补这些不足。例如用于光动力治疗和化疗的BODIPY-Pt超分子组装体显示出优异的抗癌效果,为克服耐药性带来了希望(图12a)。另外,BODIPY的引入可以实现荧光成像。这一工作为利用具有治疗和诊断/成像能力的BODIPY-Pt超分子金属大环改善癌症治疗开辟了新的视角。一种基于Ru1085金属大环的纳米粒子被构筑用于癌症诊断和治疗,为Pt基药物提供了有效的替代方案(图12b)。Ru1085具有精准的NIR-II荧光成像导向作用,可实现对肿瘤的长时间监测。光动力治疗和化疗的协同治疗显著延长了载瘤小鼠的生存时间。这一工作有效解决了传统抗癌药物激发/发射波长短和治疗效果不理想的局限性。
图12 光动力学治疗-超分子化疗联合治疗
化学动力学治疗是一种有效的肿瘤治疗策略,通过将内源性H2O2转化为高细胞毒性的活性氧来破坏癌细胞。然而,肿瘤组织细胞内H2O2水平不足阻碍了化学动力学治疗的临床应用。基于Pt(IV)修饰的β-CD-二茂铁聚合物的超分子纳米粒子可以快速解离并释放羟基自由基和Pt(IV)前药,促进H2O2的生成,可有效解决化学动力学治疗的局限(图13a)。与顺铂相比,该纳米粒子治疗的4T1肿瘤体积明显减小。这项工作为化学动力学治疗-化疗联合治疗的应用奠定了基础。另外,为了解决超分子纳米药物在癌症治疗中治疗方式单一和抗肿瘤性能不理想的问题,利用β-CD和喜树碱之间的主客体相互作用制备了超分子聚合物基纳米药物(图13b)。由于超分子工程和纳米技术的应用,超分子聚合物基纳米药物通过EPR效应在肿瘤部位显著积累,催化细胞内H2O2转化为羟基自由基释放喜树碱,从而提高治疗效果。通过化学动力学治疗和化疗联合治疗,超分子聚合物基纳米药物对原位和异种移植肿瘤表现出优越的治疗效果。这一研究为癌症治疗提供了一个有希望的超分子纳米平台。
图13 化学动力学治疗-超分子化疗联合治疗
铁死亡是近年来发现的一种新的癌症治疗方法。铁死亡的本质是谷胱甘肽的耗竭,谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)活性下降,脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢,之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧,从而促使铁死亡的发生。然而,传统的铁基给药系统效率低下,限制了铁死亡治疗的发展。铁死亡与超分子化疗的出现有效解决了这些问题。例如通过FeCl3的水解、氨基酸的缩合和含铁组分的自组装过程构建了一种高效的超分子铁递送体系(SIDS)(图14a)。当暴露于谷胱甘肽过表达的肿瘤环境时,SIDS解体,伴随着谷胱甘肽的耗竭和二价铁离子的释放。经SIDS治疗后,荷瘤小鼠膀胱的颜色、体积和厚度与正常小鼠相似,表明SIDS具有突出的抗肿瘤效果。这一工作表明铁死亡-超分子化疗联合治疗是一种强有力的癌症治疗策略,极大地推动了癌症治疗的发展。此外,用于癌症治疗的铁(III)-紫草素超分子纳米药物也被发现具有优异的癌症治疗效果(图14b)。
图14 铁死亡-超分子化疗联合治疗
蛋白质疗法以其高特异性和高活性的优势,在癌症治疗领域具有巨大的潜力。然而,由于易聚集和失活,细胞渗透性差和稳定性差,蛋白质的递送效率受到限制。为了提高蛋白质的生物利用性和治疗效果,实现高效的蛋白质递送,科研人员设计和开发了一系列蛋白质递送载体,如聚合物、两亲体、无机纳米载体、有机纳米载体等。例如一种β-CD修饰的环状适体(cb-apt-β-CD)可通过主客体相互作用提高功能蛋白的递送效率,用于靶向癌症治疗(图15)。这项工作表明蛋白质疗法-超分子化疗联合治疗是一种极好的癌症治疗策略。
图15 蛋白质疗法-超分子化疗联合治疗
课题组介绍:
喻国灿,清华大学化学系博士生导师,2020年入选国家级青年人才项目。博士毕业于浙江大学,导师为黄飞鹤教授,博士期间主要研究方向为超分子化学及超分子自组装。2015年9月至2020年9月,在美国国立卫生研究院(NIH)从事博士后研究,合作导师为Xiaoyuan (Shawn) Chen。2020年入职清华大学化学系独立开展研究工作,课题组主要从事超分子诊疗及新型RNA递送系统研发。主持或参与的项目包括基金委面上项目,清华大学2030创新行动计划,清华大学春风基金重点课题等。截至目前已在国际知名学术期刊上发表SCI论文150余篇,其中以第一作者或者通讯作者身份发表论文70余篇,包括9篇J. Am. Chem. Soc.,8篇Angew. Chem. Int. Ed.,2篇Proc. Natl Acad. Sci. USA,3篇Nat. Commun.,4篇Adv. Mater.,2篇Adv. Funct. Mater.,1篇Chem.,4篇Chem. Soc. Rev., 1篇Chem. Rev.等领域内权威杂志。所发表论文被引用14000多次,H因子为66。授权中国专利6项。2019年和2020年连续入选英国皇家化学会综合类期刊“Top1%高被引中国作者榜单”,2020-2022年连续入选科睿唯安全球“高被引学者”。入选“全球顶尖前10万科学家排名”。入选斯坦福大学2020全球前2%顶尖科学家榜单。2021年荣获“Thieme Chemistry Journals Award”学术奖。2021年起担任Journal of Nanobiotechnology杂志副主编。
毛峥伟,浙江大学教授,博士生导师,国家“优青”,高分子科学与工程学系副主任。1998年保送进入浙江大学混合班(竺可桢学院)学习,2002年获高分子材料与工程专业学士学位。同年保送浙江大学高分子系研究生,指导老师为沈家骢院士和高长有教授,2007年于获得材料学博士学位。2007.8-2009.12在德国马普胶体与界面研究所从事博士后工作。2010年1月起在浙江大学高分子系工作,任副教授(博士生导师),2019年1月起任教授。作为负责人主持国家自然科学基金优秀青年项目、科技部中葡国际合作项目、浙江省杰出青年基金项目等。作为学术骨干参与国家基金重点项目和重大国际合作项目各1项、欧盟FP7和H2020项目3项。在Nat Nano., Adv Mater., Nat Comm., Sci Adv., J Am Chem Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等本领域顶级期刊上发表SCI论文100余篇。论文被他人正面引用8000余次,H因子为52。2017年在美国化学年会上获得CAB-AB Young Investigator award,2019年获得中国生物材料学会生物医用高分子材料分会颁发的“青年学者优秀奖”。2018年获得浙江省自然科学一等奖(排名第二),2020年获得浙江省科技进步一等奖(排名第三)。目前担任期刊Acta Biomaterialia编辑(处理纳米生物材料方面稿件的副主编)。主要研究兴趣为高分子纳米生物材料。
黄飞鹤,浙江大学求是特聘教授、博士生导师,教育部“长江学者特聘教授”(2017),国家“万人计划”科技创新领军人才,获英国皇家化学会Polymer Chemistry Lectureship Award (2016),中国化学会—阿克苏诺贝尔化学奖获得者(2014),国家杰出青年基金获得者(2011),入选亚洲化学大会Asian Rising Star、国家创新人才推进计划中青年科技创新领军人才(2013),英国皇家化学会会士(Fellow of the Royal Society of Chemistry, FRSC)(2012),Thieme Chemistry Journals Award获得者并入选教育部 “新世纪优秀人才支持计划”(2009),美国李氏基金会杰出成就奖获得者并入选浙江省“新世纪151人才工程”(2007)。1996年本科毕业于合肥工业大学,1999年获中国科技大学高分子化学与物理硕士学位,2004年获国家优秀自费留学生奖学金和Virginia Polytechnic Institute & State University优秀硕士论文William Preston奖(William Preston Award for MS thesis)。2005年获Virginia Polytechnic Institute & State University有机与高分子化学博士学位,后在University of Utah化学系Peter J. Stang教授课题组从事博士后工作。2006年获Virginia Polytechnic Institute & State University优秀博士论文奖(Outstanding Dissertation Award),同年入选浙江省“钱江人才计划”。2003年至今已在国际核心化学期刊上发表超分子化学相关SCI论文328篇,包括6篇Accounts Chem. Res.,4篇Chem. Rev.,11篇Chem. Soc. Rev.,1篇Nature Chem.,3篇PNAS,54篇J. Am. Chem. Soc.,15篇Angew. Chem. Int. Ed.,12篇Adv Mater.和5篇Nat Comm.。现任国务院学位委员会化学学科评议组成员、中国化学会高分子学科委员会委员、中国化学会超分子化学专业委员会副主任委员、中国化学会晶体化学专业委员会委员、中国化学会分子聚集发光专业委员会委员、中国化学会奖励推荐委员会委员、非共价相互作用国际会议国际顾问委员会委员、浙江省化学会理事、浙江大学新物质创制会聚研究计划(简称“天工计划”)首席科学家。
周炯,东北大学教授,博士生导师,沈阳市领军人才。2019年博士毕业于浙江大学,导师为黄飞鹤教授。随后在美国纽约州立大学布法罗分校化学系从事博士后研究,导师为Timothy R. Cook教授。2021年加入东北大学理学院开展独立研究,任海外百人青年特聘教授,博士生导师。主要从事超分子化学方面的研究工作,当前的主要研究兴趣包括基于主客体化学的响应性自组装、超分子配位化合物和功能材料。以第一/通讯作者在Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv Mater., PNAS, Sci. China: Chem., Chin. Chem. Lett.等权威学术期刊发表多篇高水平论文。担任Exploration, VIEW, eScience, iLABMED, Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, Aging and Disease, Nuclear Analysis,Journal of Zhejiang University-SCIENCE A等期刊青年编委。文章第一作者为周炯教授课题组2022级博士生颜苗苗,目前以第一作者在Chem. Soc. Rev., Adv Mater., Sci. China: Chem.等期刊发表SCI论文5篇。
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来源:BioMed科技
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