与压力相关的精神障碍，包括焦虑症和重度抑郁症，与全身性炎症有关。压力诱导造血系统改变，导致单核细胞增多症、中性粒细胞增多症、淋巴细胞减少症，从而在免疫相关的外周组织中上调促炎症过程。这种外周炎症对精神症状的发展以及精神障碍常见的共病起重要作用。
2023年8月25日，美国纽约西奈山伊坎医学院弗里德曼脑研究所纳什家族神经科学系的Kenny L. Chan在Nature Reviews Neuroscience上发表的综述，阐明了从中枢神经系统向免疫细胞传递应激信号以调节与应激相关的行为的潜在机制。全面总结了利用逆行示踪将大脑与骨髓、脾脏、肠道、脂肪组织和肝脏相联系的神经回路研究。此外，着重介绍了使用化学遗传学或光遗传学手段，以及通过脑室内给予肽类激素来调控体内免疫反应的研究。
一
慢性压力与炎症的关联
患有重度抑郁症的人群与免疫和炎症疾病（如类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征和炎症性肠病）的共病发生率很高。抑郁症会损害免疫系统并增加感染的风险。然而，细胞和分子机制尚未完全阐明。目前正在进行研究的问题包括心理压力是否可以直接影响全身性炎症，大脑如何与外周组织（包括免疫系统）沟通，压力引起哪些组织特异性免疫反应，以及中枢神经系统如何检测外周炎症或免疫失调以引起行为改变。
为了解决第一个问题，许多研究检测了重度抑郁症或焦虑症患者的循环细胞因子浓度。与对照组相比，在MDD患者中循环促炎细胞因子，包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IFNγ和肿瘤坏死因子（TNF）等增加。虽然这些发现支持重度抑郁症和焦虑与外周炎症之间的关联，但对人群的分析仅是相关性研究，不能最终确定因果关系。因此，动物应激模型如慢性不可预测应激和慢性社会挫败应激模型，是很好的工具来揭示大脑如何与周边的免疫系统相互影响。
二
大脑到骨髓的神经环路
心理状态与躯体症状（如炎症）联系起来的一种可能的方式是中枢神经系统（通过周围神经）对周围组织的直接神经支配。动物免疫器官的多突触逆行病毒示踪技术已成为破译这些解剖通路的重要工具。最常用的是表达报告基因的伪狂犬病毒（PRV），因为其表现出快速的跨突触繁殖特性（感染后每24小时大约穿过一个突触）。采用这种策略，一项研究将表达绿色荧光蛋白（GFP）基因的PRV病毒注射到雄性大鼠的股骨髓中，随后收集大脑和脊髓组织以确定骨髓的神经中枢。
在感染后4天，研究者在腰椎的交感神经链、胸脊髓的中外侧细胞以及腹外髓中发现了GFP。感染后5天，PRV在脊髓及髓质的所有区域均检测到，包括孤束核（NTS）、巨细胞网状核（Gi）、副巨细胞外侧核、白斑中缝核（RPa）、腹侧被盖区（VTA）、导水管周围灰质（PAG）、蓝斑核（LC）、下丘脑室旁核（PVH）和下丘脑外侧核（LH）。PRV感染6天后，病毒已扩散到终纹床核（BNST）、下丘脑弓状核（ARH）、杏仁核、海马、岛叶皮质、隔膜和运动皮质等区域。值得注意的是，在小鼠骨髓中使用PRV示踪发现了类似的中枢神经系统区域，这表明这些神经回路在物种间是保守的。通过骨髓逆行示踪检测到的区域如图1所示。
图1 免疫相关外周组织的中枢神经支配。利用伪狂犬病病毒（PRVs）进行跨突触逆行追踪，确定支配骨髓、脾脏、肠道、脂肪组织和肝脏的中枢神经系统区域的时间进程。x轴表示检测到PRV的中枢神经系统区域，y轴表示PRV注射后的天数。
中枢神经系统参与应激和奖赏相关的脑区调节外周免疫反应（图2）。下丘脑室旁核（PVH）的激活降低骨髓趋化因子配体12（CXCL12）的表达，诱导单核细胞增多和淋巴细胞减少，增加脾浆细胞（PC）的形成和IgG的产生，并通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、交感神经系统（SNS）或脾神经促进2型先天淋巴样细胞（ILC2）在脂肪组织中的积累。
图2 中枢应激中心调控外周免疫
越来越多的文献表明，啮齿动物在应激后出现抑郁或焦虑相关行为时，会出现单核细胞增多、中性粒细胞增多和造血功能失调，表明慢性应激与情绪障碍之间的存在关联。例如，将从应激易感小鼠骨髓中提取的造血干细胞移植给受体小鼠，受体小鼠在阈下社交挫败应激后表现出社交回避。这种行为的改变被认为是由于应激个体或动物的大脑奖赏中心（如伏隔核）的炎性白细胞募集增加，及它们的细胞产生IL-6和TNF等促炎细胞因子的能力增强。因此，这些细胞因子可以直接诱导抑郁样行为，包括社交回避，减少糖水偏好和在强迫游泳实验中不动时间延长。机制上，社交挫败应激上调内皮细胞中的炎性TNF和/或NF-κB信号通路，并降低紧密连接蛋白CLDN5的表达。这允许促炎白细胞或其分泌因子如IL-6进入脑实质，进而影响神经元的兴奋性（图3）。
图3 压力下机体屏障受损
三
大脑到脾脏的神经环路
脑-脾轴作为应激条件下认知和情绪调控外周免疫的直接神经通路备受关注。为了确定支配脾脏的大脑区域，几个研究小组将PRV注射到大鼠和小鼠的脾脏中。感染后3天在应激相关的脑和脑干区域检测到PRV，包括PVH、LH、NTS和迷走神经背运动核（DMV）。感染后4天，在CeA、BNST、LC、外侧隔、岛叶皮质、运动皮质、ARH和下丘脑背内侧核中发现PRV。这些研究表明，在支配脾脏和骨髓的应激性中枢神经系统区域之间存在相当大的重叠（图1）。
在脾神经支配的脑区中，PVH和CeA是向脾神经投射最多的脑区。光遗传刺激PVH和CeA的CRH+神经元增加脾神经的放电率，表明CRH+神经元与脾脏有功能连接。光遗传激活DMV脑区的神经元诱发脾神经的动作电位，抑制内毒素诱导的促炎细胞因子的产生。
四
大脑到肠道的神经环路
胃肠道是另一个对应激敏感的免疫相关组织。大量研究探索了中枢和肠神经系统（也称为肠脑轴）之间的交流及其对局部和全身炎症的影响。采用PRV逆行示踪技术鉴定支配肠道不同的脑区。结果发现，将PRV注射到大鼠直肠3天后，在脊髓神经元中检测到PRV，4天后PRV位于脑干区域（包括NTS、LC、DMV、PAG、RPa、Gi和臂旁核）。
越来越多的证据表明，慢性应激损害健康的胃肠道功能，表现为肠道运动失调、微生物群生态失调和轻度炎症的发生。机制上，慢性束缚应激加重葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎，其途径依赖于HPA轴。最近的一项研究表明，CSDS促进小鼠结肠中表达IL-17的γδ T细胞的分化，这一过程依赖于Dectin 1信号传导。当这些细胞被中和或Dectin 1被基因敲除时，小鼠可以免受CSDS诱导的社交回避。因此，中枢神经系统中的应激信号可能被传递到肠道，引发炎症从而影响行为。
五
大脑对免疫代谢的调控
代谢功能障碍是人和动物经历慢性应激后的另一个常见疾病，MDD和代谢综合征之间存在共病。此外，代谢性炎症——白细胞浸润和胰岛素反应组织中的促炎信号传导——促进全身性高血糖。因此，对应激的中枢反应还涉及葡萄糖代谢的炎症过程。在代谢性炎症领域中，最广泛分析的组织之一是内脏脂肪组织。它在能量消耗、葡萄糖处理和脂肪因子产生中起主要作用，由于其间质血管部分中存在大量免疫细胞，因此被认为是一种免疫活性器官。
在代谢性炎症发生的情况下，如肥胖或高脂肪喂养，脂肪组织中促炎巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、1型先天淋巴样细胞、B细胞和辅助性T细胞增加，同时嗜酸性粒细胞、ILC2s和调节性T细胞减少。这伴随着促炎细胞因子和趋化因子的表达，包括CCL2、IL-6和TNF，导致全身葡萄糖耐受不良。值得注意的是，慢性应激与小鼠的高脂肪喂养协同作用会加剧胰岛素不敏感和脂肪组织炎症。
总结
多年来，心理状态影响外周免疫的机制一直令人困惑。在慢性应激下，下丘脑、杏仁核和岛叶等脑区是中枢神经系统中整合信号并将其传播到外周的关键脑区。需要进一步的研究来破译信息如何从大脑传递到不同的外周组织，以塑造免疫功能，并进一步探究哪些大脑区域可以在激活时影响全身性炎症。