代谢相关脂肪肝（MAFLD）与相关肝外疾病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）影响约25%的普通人群和超过50%的代谢异常患者，是慢性肝病及其并发症不可忽视的原因。最近，国际专家共识提议将这种疾病重新命名为“代谢功能障碍相关脂肪性肝病”（MAFLD），以关注脂肪肝与代谢改变之间的双向相互作用。

除了肝脏本身，NAFLD/MAFLD的特殊性在于发生肝外事件（主要是心血管和癌症）的风险也增高。肝外事件不仅表现出与NAFLD/MAFLD相同的危险因素，而且NAFLD/MAFLD也是促进动脉粥样硬化、血脂异常、炎症、纤维形成和凝血等的独立危险因素。2023年发表在《Ther Adv Endocrinol Metab》的一篇文章，强调了NAFLD/MAFLD 与肝外疾病之间的关联性。

1

MAFLD的诊断需要存在至少两种代谢风险异常，包括粗的腰围、高血压、血脂异常、糖尿病前期、糖尿病稳态模型评估（HOMA）高评分和血清C反应蛋白水平高评分等。因此，MAFLD这一新概念的提出在于将代谢功能障碍纳入诊断标准，并和其他共存原因共同评估脂肪肝。

由于肥胖和糖尿病在全球范围内蔓延，NAFLD及其并发症的患病率正在增加。最近的队列研究报告表明，NAFLD患病率非常高，从一般人群的25%增加到肥胖和糖尿病患者的50-60%。最近的一项荟萃分析显示，MAFLD影响全球超过三分之一的人口，特别是在超重和肥胖成年人中的患病率为50.7%，男性患病率高于女性（59.0% 比 47.5%）。

2

多项研究清楚地表明，NAFLD和MAFLD患者发生肝脏事件的风险较高。

一项针对地中海地区一般人群队列的研究发现，2%的NAFLD患者存在通过肝脏硬度评估的晚期纤维化；糖尿病患者的患病率高达10-20%。与NAFLD标准相比，MAFLD 标准可以区分更多的高危患者和晚期肝纤维化患者。

在过去几十年里，由于其他病毒和非病毒病因负担的减轻，与NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 相关肝脏失代偿的发生比过去增多：意大利肝癌数据库显示，从 2002 年到 2019 年，在非病毒性 HCC 患者中，MAFLD 肿瘤随着时间的推移显著增加（2002-2003 年为 3.6%，2018-2019 年为 28.9%），NAFLD中年龄标准化的HCC相关死亡率和肝硬化相关死亡率分别增加了21.1%和2.7%。

3

NAFLD/MAFLD与主要肝外并发症   

在流行病学和临床上，NAFLD和代谢紊乱具有很强的相互作用。NAFLD在肥胖和糖尿病人群中的患病率较高（>50%），因此，如果我们观察NAFLD患者，他们的代谢紊乱患病率明显高于无脂肪肝的受试者。与NAFLD相关的代谢合并症包括肥胖、2 型糖尿病、动脉高血压、高脂血症和代谢综合征。

代谢合并症，尤其是糖尿病，是NAFLD肝纤维化严重程度的危险因素；代谢合并症的数量越多，严重肝纤维化的风险就越高。

此外，糖尿病和代谢危险因素会增加患肝硬化及其并发症（包括HCC和肝脏失代偿）的风险。在一项回顾性队列研究中，Kanwal及其同事单独和联合评估了代谢特征（糖尿病、动脉高血压、血脂异常和肥胖）的影响，发现每一项额外的代谢特征都会增加NAFLD病例中肝硬化和HCC的风险，尤其糖尿病对进展为肝细胞癌的风险比其他代谢特征具有更强的影响。事实上，在肥胖和高血压患者中，合并糖尿病与进展为HCC的风险显著增加有关。

NAFLD本身会增加患代谢紊乱的风险。有人提出NAFLD和心血管危险因素之间存在双向关系，表明NAFLD可预测代谢紊乱的发展，反之亦然。韩国的一项队列研究评估了一大群非糖尿病年轻人中NAFLD与糖尿病发病率之间的关联，发现基线NAFLD与糖尿病发病率增加密切相关。

患有NAFLD和晚期纤维化的患者特别容易患糖尿病。Björkström等人对基线时没有糖尿病且活检确诊为NAFLD的患者进行的回顾性队列研究报告称，51%的F3-F4纤维化患者、31%的F0–F2患者患有糖尿病。根据这项研究，Ampuero及其同事对经活检证实的NAFLD患者进行了一项多中心纵向研究，发现肝纤维化的严重程度是代谢健康患者出现T2DM、动脉高血压和血脂异常等代谢结果的驱动因素。

考虑到糖尿病和慢性肾脏病（CKD）之间的密切联系，一项中国队列研究旨在调查T2DM患者NAFLD与蛋白尿之间的关联，发现合并脂肪肝的糖尿病患者和晚期纤维化患者的蛋白尿患病率高于未患有脂肪肝的患者。肾损伤的标志物，可预测与糖尿病相关的微血管和大血管并发症。

美国2007年至2017年报告称，NAFLD最常见且日益增长的死因更有可能是脑血管病（CVD）（约 20%）。许多研究还关注亚临床心血管改变与NAFLD之间的关联。

Pais及其同事在一项回顾性分析中，对1995年至2012年间的一大批法国患者进行了纵向随访，研究了NAFLD与颈动脉粥样硬化之间的关联。颈动脉内膜中层厚度 (C-IMT) 的存在和进展表明，预测CVD事件和颈动脉斑块，与NAFLD相关。基线肝脂肪变性可预测颈动脉斑块的发生，而与年龄、性别、2 型糖尿病、吸烟、高血压等经典心血管危险因素无关。这项研究证明肝脂肪变性有助于早期动脉粥样硬化的发展，并且NAFLD不仅是代谢综合征的表现，而且是代谢综合征的驱动力。

与非NAFLD患者相比，NAFLD患者的冠状动脉（26.6% vs 18.3%）、脑血管（20.0% vs 1 13.3%）和外周血管疾病（15.4% vs 10.0%）患病率显著更高。NAFLD可能是2型糖尿病患者多部位心血管事件（冠状动脉、脑血管和外周血管疾病）的预测因子。

越来越多的证据表明，NAFLD 与心血管改变之间存在关联。2021年进行的一项更大规模的荟萃分析研究，分析了36项纵向研究的数据，中位随访时间为6.5年，涉及约580万人和 99,668 例致命和非致命（心绞痛、心肌梗死、缺血性或出血性中风或冠状动脉血运重建手术）事件。NAFLD 被证实与致命或非致命心血管事件风险中度增加相关。

评估NAFLD临床前心血管改变的横断面研究也报告了肝病严重程度与心血管改变之间的联系。一项回顾性队列研究中评估了NAFLD（通过超声诊断）与通过计算机断层扫描 (CT) 评估的冠状动脉粥样硬化进展之间的关联。发现基线时患有NAFLD的患者的冠状动脉粥样硬化进展速度比无NAFLD的患者更快，通过无创评分评估患有NAFLD和纤维化的患者的风险进一步增加。相反，意大利的一项研究发现，形态学和功能性心血管改变与活检证实的NAFLD相关。此外，其他超声心动图指标，如舒张期后壁厚度、左心室质量、相对壁厚度、射血分数 (EF) 和左心房容积，也与严重肝纤维化有关。

新的证据表明，NAFLD患者不仅患肝癌的风险更高，而且患肝外癌症的风险也更高。大量研究表明，肝外癌症是NAFLD患者第二大绝对死因。

韩国的一个小组在一项大型队列研究中描述了这种相关性，中位随访时间为7.5年。发现NAFLD组的癌症发病率高于无NAFLD组（每10万人年782.9例 vs 592.8例）。NAFLD患者患HCC、男性结直肠癌、女性乳腺癌的可能性更高，食道癌、胃癌、胰腺癌、胆道癌、肺癌、甲状腺癌、肾癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病或其他罕见肿瘤的发病率没有相关差异。

瑞典的一项研究发现，与对照组相比，NAFLD患者的总体癌症发病率有所增加，这主要是由HCC驱动的。胰腺癌、肾膀胱癌、黑色素瘤的发生率略高于对照组，而乳腺癌、前列腺癌、食道癌、胃癌、肺癌、妇科癌或结直肠癌则没有观察到显着差异，这与韩国的研究结果总体上有些矛盾。因此，2018年的一项荟萃分析汇集了来自观察性研究的现有证据，发现与非NAFLD个体相比，患有肝脂肪变性的受试者腺瘤和结直肠癌的患病率和发病率均有所增加。

Mantovani及其同事在2021年通过对观察性研究进行荟萃分析，纳入了182,202名个体（24.8% 患有 NAFLD）和 8485 名不同部位的肝外癌症病例，中位随访时间为5.8年。他们发现NAFLD会增加多种肝外癌症的风险，胃肠道癌症（如食道癌、胃癌、胰腺癌和结直肠癌）的风险增加近1.5至2倍，非胃肠道癌症（例如肺癌、乳腺癌、妇科癌症和泌尿系统癌症）的风险增加1.2至1.5倍。

总之，目前关于MAFLD与肝外癌症之间关联的研究尚很少，需要进一步证据来证实。

NAFLD/MAFLD 的存在与其他肝外合并症，例如牛皮癣、炎症性肠病 (IBD)、肺部疾病等的发病有关。在一项最新的系统评价和观察性研究荟萃分析中，Bellinato及其同事希望测量慢性斑块型银屑病患者和非银屑病对照受试者患NAFLD的风险，观察到与非银屑病健康对照者相比，慢性斑块型银屑病患者患NAFLD的几率几乎高出对照组两倍。此外，银屑病关节炎患者患 NAFLD 的风险更大，并且根据银屑病的严重程度而增加。这些关联背后的病理生理学仍不清楚，但作者认为胰岛素抵抗和其他代谢机制可能发挥作用。

在肺部并发症的情况下，发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合征 (OSAS) 与NAFLD的较高患病率相关。并且在NAFLD患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停与NASH和纤维化的较高患病率相关。

Zhai及其同事观察到骨质疏松症与NAFLD之间的关联。在40岁的NAFLD参与者中，观察到骨矿物质密度在过去十年中呈显著下降趋势，并且晚期纤维化与脊柱骨折的发生之间存在直接关联。

另一项荟萃分析报告显示，患有肌肉减少症的患者较对照组患NAFLD的风险显著增加。慢性炎症或氧化应激可能是NAFLD和肌肉减少症之间发病机制的基础。

一些证据还将NAFLD与多囊卵巢综合征 (PCOS) 联系起来。发现胰岛素抵抗和高雄激素血症是多囊卵巢综合征肝损伤的关键因素。68.8%的PCOS患者出现脂肪变性，而对照组为33.3%（p < 0.001）。

NAFLD 也与甲状腺功能有关。意大利D'ambrosio及其同事在一项针对活检证实的NAFLD患者的小型回顾性单中心研究中观察到，甲状腺功能减退患者在组织学上表现出较高的非酒精性脂肪性肝炎活动评分，并且患病率有所增加。

结    语

NAFLD/MAFLD与肝外并发症/合并症之间的联系不仅是流行病学关联和共有共同危险因素的表现，而且还与二者直接相关的不同机制有关。作为一种多系统疾病，还需要进一步研究来调查NAFLD/MAFLD与上述所有疾病之间的关联。

参考文献：

Pipitone RM, Ciccioli C, Infantino G, La Mantia C, Parisi S, Tulone A, Pennisi G, Grimaudo S, Petta S. MAFLD: a multisystem disease. Ther Adv Endocrinol Metab. 2023 Jan 28;14:20420188221145549. 

来源：菊梅健康