先天免疫反应是保护宿主免受病原体感染的第一道防线。模式识别受体(PRRs)，如RIG-I、MDA5和cGAS，在先天免疫细胞和其他类型的细胞中表达，识别病原体相关分子模式(PAMPs)，触发MAVS-TBK1-IRF3通路等信号通路，磷酸化的IRF3 (p-IRF3)易位到细胞核中，诱导I型干扰素(IFN-I)的产生，以消除入侵的病原体，包括病毒。NF-κB在感知病毒RNA或DNA后也对IFN-I和促炎细胞因子的产生至关重要。
IRF3具有一个N端DNA结合域(DBD)、一个C端包含一个保守的IRF关联域(IAD)和一个富含磷受体位点的序列。IRF3作为一个非活性单体在细胞质中组成性表达和定位，并通过IAD侧的自抑制结构域维持。TBK1/IKKε对IRF3的磷酸化是诱导IFN-I响应病毒感染的关键。IRF3磷酸化在先天反应中的调控尚需充分了解。
2023年9月6日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛及Xu Xiaoqing共同通讯在Cell Death & Disease（IF=9.0）在线发表题为”Lysine methyltransferase SMYD2 inhibits antiviral innate immunity by promoting IRF3 dephosphorylation“的研究论文。
该研究报道赖氨酸甲基转移酶SMYD2在病毒感染时抑制巨噬细胞中IFN-I和促炎细胞因子的表达。Smyd2缺陷小鼠通过产生更多的IFN-I和促炎细胞因子来抵抗病毒感染。
在机制上，SMYD2抑制巨噬细胞对病毒感染的IRF3磷酸化，而不依赖于其甲基转移酶活性。该研究发现SMYD2通过其插入SET结构域(SETi)与IRF3的DNA结合域(DBD)和IRF关联域(IAD)结构域相互作用，并可募集磷酸酶PP1α以增强其与IRF3的相互作用，从而导致IRF3在抗病毒先天应答中的磷酸化降低。
该研究证明SMYD2通过抑制独立于其甲基转移酶活性的IRF3磷酸化来抑制抗病毒IFN-I的产生。机制上，SMYD2通过结合IRF3的IAD结构域与IRF3相互作用，并且SMYD2将磷酸酶PP1α募集到IRF3以降低IRF3的磷酸化。总的来说，SMYD2是先天反应中抗病毒干扰素的负调节因子。
本期编辑：木木
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