自免新风口-TYK2抑制剂！武田TAK-279银屑病及介导的骨关节炎2期临床均达主要终点，60亿美元收购的星辰被点亮

凯莱英药闻

2023-09-12 15:53发布于北京

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2023年9月11日，武田公布了一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量 2b 期试验的积极结果，该试验评估了在研口服变构酪氨酸激酶 2 (TYK2) 抑制剂 TAK-279的积极研究结果，显示该研究达到了主要终点，即与安慰剂相比，每日一次口服 TAK-279 治疗银屑病关节炎患者，在第 12 周时疾病体征和症状至少改善了 20%。

根据 2b 期结果，武田打算启动TAK-279 治疗银屑病关节炎的 3 期研究。公司将于2023财年启动 TAK-279 治疗斑块型银屑病的 3 期研究，并计划评估 TAK-279 在系统性红斑狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎和其他免疫介导的炎症性疾病中的应用。

关于2b 期银屑病关节炎研究

该2b 期研究(NCT05153148) 是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照多剂量试验，旨在评估 TAK-279 对活动性银屑病关节炎患者的疗效、安全性和耐受性。9290 名患者被随机分配（1:1:1:1 比例）每日一次接受TAK-279的三种剂量（5mg、15mg 和 30mg）或安慰剂，给药12 周后持续 4 周的随访期。主要终点是达到至少 ACR20 的患者比例。

ACR20 是一项综合指标，定义为压痛关节数量和肿胀关节数量改善 20%，以及以下五个标准中的三个改善 20%：患者对银屑病关节炎的总体评估、医生对银屑病关节炎的总体评估、患者疼痛量表、残疾史调查问卷和急性期反应物。

关于TAK-279

TAK-279（Zasocitinib）是一种口服高选择性TYK2抑制剂，与 JAK1 相比，对 TYK2 的选择性高出约 130 万倍。TAK-279 有潜力成为一种重要的治疗方法，开发用于多种免疫介导的炎症性疾病。

2022年12月，武田宣布将从Nimbus收购zasocitinib（NDI-034858），预付款为40亿美元，并将在实现40亿美元和50亿美元的年净销售额后，分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。

1 期研究显示，TAK-279具有良好的耐受性、剂量依赖性以及每日一次口服给药的药代动力学特征。

今年3月，武田公布了一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照2b期临床试验，旨在评估TAK-279对中重度斑块型银屑病患者的疗效、安全性和耐受性，其主要试验终点是达到PASI-75（银屑病面积与严重程度指数改善至少75%）的患者比例，即按银屑病面积和严重程度指数衡量，受试者的皮损状况有75%的改善。结果显示：在12周时，与安慰剂组相比，5 mg、15 mg和30 mg TAK-279给药组中达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）75、90和100的患者比例更高，达到其主要和次要终点。

关于TYK2抑制剂

TYK2（tyrosinekinase 2）是一种重要的信号转导激酶，能够介导免疫信号传导，在适应性和先天免疫细胞中发挥重要调控作用。TYK2能够催化多种细胞因子受体下游STAT蛋白的磷酸化和活化，包括IL-23，IL-12和IFN-α/β。此前的遗传学研究表明，导致TYK2激酶活性降低的突变对多种自身免疫和炎症性疾病具有保护作用，抑制TYK2能够通过抑制IL-23/Th17/Th22来治疗银屑病。

TYK2主要通过和JAK1或JAK2形成二聚体来传导下游信号。此前已有多款JAK抑制剂上市，用于自身免疫疾病的治疗，然而由于JAK1-3处于多种细胞因子的下游，因此此前的JAK抑制剂存在比较严重的安全性问题，被FDA给予黑框警告，而通过抑制TYK2有望避免这些问题。

据不完全统计，目前在研的TYK2抑制剂约60余种，获批仅有BMS的氘可来昔替尼。

氘可来昔替尼（Deucravacitinib）是BMS开发的一款首创的TYK2抑制剂，也是近10年来全球首款获批上市的中度至重度斑块状银屑病口服治疗药物。Deucravacitinib的获批是基于两项关键III期临床研究PEOTYK PSO-1和PEOTYK PSO-2，这是两项为期52周的国际多中心、随机、双盲、安慰剂和阳性对照的临床研究，评估了每日一次口服6mgdeucravacitinib相比安慰剂及Otelza在治疗中重度斑块状银屑病患者时的疗效和安全性。其中POETYK PSO-2还包括24周后随机停药和再治疗阶段。共同主要研究终点均为与安慰剂相比，在第16周达到PASI 75和sPGA0/1（静态医生总体评估评分0或1分）的患者比例。关键次要研究终点包括与Otezla相比，在第16周和第24周达到PASI 75、PASI 90和sPGA0/1的患者比例。结果显示两项关键临床III期研究均达到主要及多项次要终点。