2023 WCLC丨肺癌领域ADC药物百花齐放

医学界

2023-09-15 19:00医学界官方账号

肺癌领域ADC药物掀起抗肿瘤治疗新浪潮。

由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2023世界肺癌大会（WCLC）中，多项ADC研究报道齐绽放，数据成果令人欣喜。本文特对2023 WCLC大会中肺癌领域的ADC药物最新研究进行汇总，分享ADC药物在肺癌领域最新研究进展，供读者学习参考。

ADC研究如火如荼，多靶点正在探索

近年来，ADC药物凭借着高效低毒的优势特性，已逐渐成为抗肿瘤治疗研究热点。本次WCLC大会9月10日举行的ADC药物专场为大家带来了ADC药物在肺癌领域的最新研究成果，可谓吸睛无数。不仅如此，大会其他环节中ADC药物相关研究报道同样备受瞩目。目前在肺癌领域，针对TROP2、HER2、HER3、B7-H3、EGFR、cMET等靶点的ADC药物探索已经走在了领域前列。并且值得强调的是，除了ADC单药进展之外，诸如TROP2靶向ADC药物联合免疫治疗的研究报道尤为丰富，相关成果或将进一步丰富晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗选择。

表1. 2023 WCLC肺癌领域ADC药物相关研究汇总

TROP2靶向ADC：TROPION-Lung04研究惊艳亮相，验证Dato-DXd联合免疫一线治疗NSCLC巨大潜力

对于晚期/转移性NSCLC患者的治疗，多项临床研究表明，Dato-DXd无论作为单药治疗，抑或与免疫治疗±化疗联合，均展现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性^[1,2]。2023 WCLC公布的TROPION-Lung04研究是^[3]一项在晚期/转移性NSCLC患者中进行的Ib期、多中心、开放性研究，旨在评估Dato-DXd联合免疫治疗±铂类化疗治疗不伴有可靶向基因组（AGA）改变的晚期或转移性NSCLC患者的安全性和耐受性，以明确Dato-DXd与更多免疫治疗药物联合应用的治疗前景。

▌研究设计

该研究分为两部分（剂量递增和剂量扩展），在第1部分（剂量递增）研究中，患者将被纳入11个队列中的1个。队列1患者和队列2的1例患者接受了≥1种含铂化疗方案和PD-1/PD-L1单抗治疗，其他患者为初治或既往接受过≤1线全身化疗且未使用过免疫治疗。队列1-4的治疗方案为：Dato-DXd（4 mg/kg，队列1/3；6 mg/kg，队列2/4）+度伐利尤单抗（1120 mg，所有队列）+ 4个周期的卡铂（AUC 5，队列3/4），Q3W，直至疾病进展出现不可耐受的毒性。

图1. 研究设计

▌基线特征

本次WCLC首次公布了队列2和队列4的研究数据，截至2023年3月6日，队列2/4分别有31.6%/50.0%的患者仍在接受治疗；两组中位治疗持续时间分别为6.0个月和6.2个月。队列2和4中分别有73.7%和92.9%的患者为初治的晚期/转移性NSCLC患者，31.6%和42.9%的患者PD-L1＜1%，31.6%和21.4%的患者PD-L1在1%-49%，36.8%和35.7%的患者PD-L1≥50%。

表2. 基线特征

▌疗效结果

Dato-DXd作为一线治疗时，Dato-DXd双联组（队列2，n=14）的客观缓解率（ORR）为50.0%，疾病控制率（DCR）为92.9%；三联组（队列4，n=13）的ORR为76.9%，DCR为92.3%。针对总体患者（Dato-DXd作为一线及以上治疗），Dato-DXd双联组（队列2，n=19）的ORR为47.4%，三联组（队列4，n=14）的ORR为71.4%。这项中期疗效分析表明，三联组的ORR获益整体上高于双联组，并且在所有PD-L1表达水平的患者中均观察到缓解。

表3. 肿瘤缓解情况

▌安全性结果

在安全性方面，在队列2和队列4中未观察到新的安全性信号。队列2和队列4中，与治疗相关的≥3级TEAEs分别为31.6%和57.1%。最常见的TEAEs是口腔炎、脱发和恶心。

TROP2靶向ADC：EVOKE-02研究报道进一步丰富SG联合免疫治疗循证证据

PD-1/PD-L1抑制剂为基础的治疗方案是转移性NSCLC的一线标准治疗，但目前仍需要新型联合治疗方案以进一步改善患者的生存结局。Sacituzumab govitecan(SG) 是一种TROP2靶向新型ADC药物，在既往接受过治疗的转移性NSCLC患者中已经表现出临床活性且安全性可控。正在进行的全球、开放性、多队列、II期EVOKE-02研究 (NCT05186974) 旨在评估SG+帕博利珠单抗±铂类药物作为转移性NSCLC一线治疗的疗效与安全性。本次WCLC大会报告了队列A和队列B患者接受SG+帕博利珠单抗治疗的初步结果。

▌研究设计

既往未经治疗的转移性NSCLC 成人患者，并且不伴有AGA，ECOG体能状态（PS）评分为0或1分的受试者分别入组队列A[PD-L1肿瘤比例评分 (TPS)≥50%]或队列B[PD-L1 TPS<50%]，接受SG 10 mg/kg（第1天和第8天）+帕博利珠单抗 200 mg（第1天），Q3W。主要研究终点包括客观缓解率（ORR）、安全性导入阶段的剂量限制性毒性（DLT），次要研究终点包括疾病控制率、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性。

图2. 研究设计

▌患者基线特征、暴露情况等

截至2023年6月16日，队列A和队列B的中位随访时间分别为5.0个月和5.8个月。队列A和队列B中ECOG PS评分为1的患者比例分别为80%和76%。两队列中非鳞状NSCLC患者比例分别为60%和61%。队列B中PD-L1 TPS为1-49%的患者比例为48%，PD-L1 TPS<1%的患者比例为52%。

表4.患者基线特征、暴露情况等

▌疗效结果

总人群的ORR为56%，其中队列A为69%，队列B为44%；总人群的DCR为82%，其中队列A和队列B分别为86%和78%；总人群以及队列A和队列B的中位DOR均未达到，6个月的DOR率分别为87%、88%、88%。

表5.研究者评估的疗效结果

▌安全性结果

与治疗相关的≥3级TEAEs发生率为38%，严重TEAEs为14%。与治疗中止相关TEAEs的发生率为18%；与SG剂量降低相关的TEAEs发生率为18%。研究中观察到1例与治疗相关的死亡事件。最常见的任何级别TEAEs为腹泻（54%）、贫血（48%）和乏力（38%）。

B7-H3靶向ADC：DS-7300的两项研究公布，挑战小细胞肺癌

B7-H3是一种跨膜免疫调节蛋白，在包括小细胞肺癌（SCLC）在内的几种肿瘤类型中过表达。在SCLC患者中，65%的患者为B7-H3过表达，与疾病不良预后有关。DS-7300（Ifinatamab deruxtecan，I-DXd）是一种靶向B7-H3的新型ADC药物，今年WCLC大会上，研究者公布了两项DS-7300治疗SCLC的研究^[4,5]。

DS-7300治疗难治性SCLC的I/II期研究亚组分析^[4]

▌研究设计

DS7300-A-J101是一项I/II期临床试验，纳入晚期、不可切除或转移性实体瘤患者（N≈205），分为剂量递增阶段Part1和剂量扩展阶段Part2。此次WCLC报告了Part1中SCLC患者（N=22）的亚组分析结果^[4]。

图3. 研究设计

▌基线特征

截至2023年1月31日，22例SCLC患者接受了剂量为3.2 mg/kg-16.0 mg/kg 的DS-7300治疗。2例（9.1%）患者伴有基线脑转移；所有患者的既往中位系统治疗线数为2；100%的患者既往接受了铂类为基础的化疗；81.8%的患者既往接受了免疫治疗。

表6. 基线特征

▌疗效结果

在21例进行疗效评估的患者中，ORR为52.4%，完全缓解率（CR）为4.8%，部分缓解率（PR）为47.6%。几乎所有患者的靶病变都有所缓解，中位随访时间为11.7个月，中位至缓解时间（TTR）仅为1.2个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.9个月。中位无进展生存期（PFS）为5.6个月，中位总生存期（OS）为12.2个月。然而，B7-H3表达水平和有效性结果之间未发现相关性趋势，后续研究会进一步评估。

图4. 抗肿瘤活性

图5. PFS和OS

▌安全性结果

在安全性方面，最常见（≥10%）的任何级别TEAEs包括恶心（59.1%）、疲劳（50%）、贫血（27.3%）、呕吐（27.3%）等。

DS-7300治疗经治ES-SCLC的II期研究正在开展中^[5]

广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）具有高度侵袭性，尽管一线治疗的初始反应率很高，但疾病通常在6个月内发生进展。对于复发或难治性SCLC，二线及后线的治疗中仍有未被满足的治疗需求。这项全球性、多中心、II期研究将纳入ECOG体能状态评分为0和1的ES-SCLC患者，这些患者既往接受过1至3种治疗方案。约有80例患者将以1:1的比例随机分组（8 mg/kg或12 mg/kg，IV，Q3W），直到出现无法耐受的毒性、疾病进展或患者撤回知情同意。根据患者既往是否接受过PD-1/PD-L1单抗治疗（是或否）以及无化疗间隔期（CTFI）进行分层（3个分层：二线、三线和四线治疗前CTFI <90天 vs CTFI ≥90天）。主要终点是盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的ORR。预计研究完成日期为2024年11月。

图6. 研究设计

总结

目前，肺癌领域 ADC 药物的主要靶点包括 HER2、HER3、TROP2、B7-H3、cMET、EGFR等。随着研究的深入开展，已经有越来越多ADC 药物在NSCLC和SCLC领域展现出广阔治疗前景，并且多项研究已经进展到 II、III 期阶段。其中，TROP2靶向ADC药物联合免疫治疗在晚期NSCLC一线治疗中展现巨大潜力，诸如TROPION-Lung04研究、EVOKE02研究结果都令人鼓舞，尤其是TROPION-Lung04研究中Dato-DXd+度伐利尤单抗±卡铂在晚期NSCLC中表现出可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，一线治疗数据更加亮眼。并且在NSCLC领域中，TROPION-Lung07、TROPION-Lung08和AVANZAR试验目前都已进入Ⅲ期，或进一步丰富Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂±化疗作为晚期NSCLC一线治疗选择的循证依据，期待该联合方案的疗效再次得到验证，从而改善晚期NSCLC临床实践。

靶向B7-H3的ADC药物DS-7300（I-DXd）在SCLC的初步研究结果也非常让人振奋，有望为晚期SCLC患者开辟新的治疗方向。不仅如此，DS-7300治疗经治ES-SCLC的II期研究正在开展中，或将进一步验证靶向B7-H3的ADC药物在经治ES-SCLC中的疗效和安全性，为后续开展相关靶点ADC药物的研究探索树立信心，助力SCLC领域ADC药物新的突破。总之，ADC药物已经掀起了肺癌领域抗肿瘤治疗的新浪潮，或为更多肺癌患者提供强有力的治疗新选择，未来前景值得期待。

参考文献：

[1] Shimizu T, Sands J, Yoh K, et al. First-in-Human, Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer: TROPION-PanTumor01[J]. J Clin Oncol. 2023 Jun 16;JCO2300059.

[2] Goto Y, Su WC, Levy BP, et al. TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC). ASCO 2023. 9004.

[3] Papadopoulos KP, Bruno D, Kitazono S, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) + Durvalumab ± Carboplatin in Advanced/mNSCLC: Initial Results from Phase 1b TROPION-Lung04. 2023 WCLC. OA05.06.

[4] Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC. OA05.05.

[5] Rudin C, Johnson M, Girard N, et al. A Phase 2 Study of Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Previously Treated ES-SCLC. 2023 WCLC. P2.16-06.

审批编码：AD-119-202309000938

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