▎药明康德内容团队编辑
癌细胞是如何躲过免疫细胞以及抗肿瘤药物的杀伤作用的？科学家们发现，狡猾的癌细胞躲避追杀并能持续生长和扩散的机制多种多样，包括降低抗原表达、改变免疫应答环境、改变细胞信号通路、产生耐药变异、增强DNA修复机制等等。而其中，有一种方式非常简单粗暴——癌细胞能够通过改变细胞周围液体的物理性质为自己套上一层“保护罩”，这样不管是免疫细胞还是抗肿瘤药物都无法近它们的身。那癌细胞是如何做到的呢？
原来，我们的细胞周围环绕着一种名为糖萼（glycocalyx，也被称为多糖包被）的凝胶状基质，由蛋白质、糖和糖蛋白组成。这些凝胶及其成分介导着细胞之间以及细胞与环境之间的相互作用。粘蛋白（mucins）是糖蛋白家族中的一员，它们是呼吸道、消化道和生殖道粘液中的关键成分。许多常见癌症（如乳腺癌、卵巢癌、肠癌等）会异常表达粘蛋白并劫持粘蛋白信号通路从而使细胞周围液体的粘稠度增加，相当于给自己套上了一个果冻一样的保护罩，这大大增加了免疫细胞以及抗肿瘤药物攻击的难度。因此，粘蛋白是一个非常具有吸引力的肿瘤治疗干预靶点。但一直以来，由于这类糖蛋白发挥作用的方式会涉及到多个信号通路和复杂的次级结构，使得开发针对糖蛋白的精准靶向疗法颇具挑战性。
不过近期，科学家们在该领域中取得了一些新进展。2022年诺贝尔化学奖得主，斯坦福大学的著名学者Carolyn Bertozzi教授及其研究小组成功开发出了一种针对粘蛋白的靶向蛋白质降解策略，并在乳腺癌小鼠模型中验证了这种策略的可行性和抗肿瘤作用，相关研究成果已发表在Nature Biotechnology杂志上。
事实上，这并不是Bertozzi教授第一次利用靶向蛋白质降解策略开发抗肿瘤疗法。其团队之前发现，癌细胞可通过表面的唾液聚糖（sialoglycan）与免疫抑制性Siglec受体结合，来逃避免疫细胞的攻击。于是，研究人员们将可以从糖蛋白上去除糖链的唾液酸酶与人类抗体的Fc片段融合在一起开发出了一种创新疗法，可以通过降解肿瘤和免疫细胞表面具有免疫抑制作用的唾液聚糖，提高免疫疗法对癌细胞的杀伤力。
该疗法由Bertozzi教授联合创建的Palleon Pharmaceuticals公司开发，名为E-602，目前正处于1/2期临床试验中。今年4月，Palleon公司公布了E-602的积极1期临床试验结果，E-602具有良好的耐受性，在接受评估的剂量范围内未发现剂量限制性毒性。并且，E-602能够剂量依赖性地降低唾液聚糖水平并且激活免疫细胞的活性。
▲E-602简介（图片来源：Palleon公司官网）
此次Bertozzi教授新开发的靶向蛋白质降解疗法由一种名为StcE（发音为sticky）的工程化粘蛋白选择性细菌蛋白酶与一种靶向致癌生长因子HER2的纳米抗体结合而成。
相比于其他蛋白降解疗法，Bertozzi教授团队开发基于酶的疗法的一大特点是能够降解细胞表面蛋白而无需借助内源性的降解机制。研究人员首先发现，他们的新型粘蛋白靶向蛋白酶（或称粘蛋白酶）StcE能选择性降解癌细胞系表达的粘蛋白，并促进粘蛋白驱动培养系统中的多种癌细胞的死亡。此外，研究结果还表明，粘蛋白酶治疗能够与小分子细胞毒性药物产生协同作用。
随后，研究人员选择了在多种癌症类型（包括乳腺癌、卵巢癌等）中均上调的细胞表面受体HER2作为靶抗原，把经过充分验证的纳米抗体5F7与StcE进行偶联，经过优化和调整最终得到了一种对HER2细胞具有高亲和力且稳定性良好的纳米抗体粘蛋白酶偶联物αHER2-eStcE。在乳腺癌小鼠模型中，αHER2-eStcE表现出了良好的安全性和耐受性，并能够抑制原发性肿瘤的生长和转移。
▲αHER2-eStcE在混合细胞试验和乳腺癌小鼠模型中显示疗效（图片来源：参考资料[2]）
对于这种基于粘蛋白酶的新型靶向蛋白质降解疗法在临床前研究中表现出的强大抗肿瘤潜力，Bertozzi教授表示：“如果把唾液酸酶比喻成割草机，那么粘蛋白酶就相当于电锯——它可以把树木连根锯断，而不是像割草机那样只能修整草坪上的叶子。”
一些科学家指出，这项研究不仅为癌症治疗开辟了新的途径，也有望为许多其他人类疾病提供治疗——除癌症外，还有许多疾病也存在着黏液的过度产生，例如囊性纤维化以及多种呼吸系统疾病。针对StcE的开发和应用将为药物开发领域的工具箱增添一把强有力的武器。未来，随着进一步的研究和实验，我们有望在多种疾病的治疗中看到StcE以及类似治疗手段的广泛应用。期待这些潜在疗法能够早日进入临床，造福更多的患者。