众所周知，线粒体是氧化和能量转化的主要场所，但是它也可产生活性氧（ROS）。ROS可以损害线粒体，造成线粒体功能障碍，最终导致细胞死亡或失功。既往研究表明，ROS和线粒体功能障碍是导致血管内皮功能障碍和慢性肾脏病（CKD）患者肾功能下降的重要原因，也是CKD患者微循环受损和心血管疾病（CVD）发生风险增加的风险因素。那么，如果能靶向治疗线粒体，是否可以改善CKD患者的微循环，并降低CVD的发生风险吗？
2023年10月刊的Am J physiol Renal Physiol杂志公布了一项来自美国的先导性临床研究。该研究表明，线粒体靶向泛醌（MitoQ）可以在不影响CKD患者血压的情况下，独立改善患者微循环，维持患者血管功能，可能改善患者的肾功能。
研究设计
这是一项先导性临床研究，采用双盲随机对照平行设计，旨在明确MitoQ对CKD患者微循环的影响。参与者的纳入标准仅2项，具体为①年龄＞18岁；②非透析CKD3~4期患者。排除标准为：CVD病史（定义为冠心病、心肌梗死、心力衰竭、外周动脉疾病或脑血管以外/短暂性脑缺血发作）、未控制的高血压或高血脂、妊娠或哺乳、正在接受免疫抑制治疗、吸烟、肝脏或自身免疫性疾病、正在接受抗氧化剂治疗。
入组患者按照1:1的比例随机分配为MitoQ组和安慰剂对照组，两组患者分别接受对应药物治疗28日。MitoQ组每日接受20mg MitoQ的治疗，而对照组接受安慰剂治疗。
研究的终点为血管功能和运动功能。在血管评估前24h，患者需避免运动与饮酒，前12h避免摄入咖啡因，前6h禁食，并且不能服用任何药物。参与者在安静、温度控制的室内进行仰卧起坐至少30分钟，然后进行血管评估。
血管功能的指标为肱动脉血流介导的扩张(FMD)和反射波增强指数（AIX）。此外，还检查了患者的血压和心率。微循环方面，研究人员通过局部加热皮肤血流反应和皮内微透析进行评估。运动功能方面，则采用了直立电磁制动自行车检测患者的心肺功能（CPET）。
研究结果
总计入组18例患者，其中MitoQ入组10例，对照组入组8例。在基线时，两组患者的年龄、性别比例、种族、身体质量指数（BMI）、血压、估算肾小球滤过率（eGFR；基线平均值45±3ml/min/1.73㎡）、糖化血红蛋白等无显著差异。
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血管功能
两组基线的血管直径无显著差异，随访后MitoQ组患者的FMD显著增加（MitoQ：2.36±0.31% vs 3.99±0.88%），而对照组则出现了下降（4.23±1.01% vs 2.54±0.99%），两组之间存在显著差异（P = 0.04，图1）。
图1 两组之间FMD的差异
两组患者的中心收缩压和中心脉压无显著差异（图2 A、B），然而在反射波增加和AIX方面，对照组出现升高趋势，而MitoQ组则出现下降趋势（图2 C、D），且两组存在显著差异（反射波增加，P = 0.026；AIX，P =0.050）。在心率方面，两组之间无显著差异。
图2 两组患者的血压变化
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微循环功能
与安慰剂相比，在第4周时，局部加热反应结果发现，与安慰剂组相比，MitoQ组患者的微循环效果更好（图3 A）。值得注意的是，在基线时，罗布麻素可以显著改善MitoQ组患者的微循环，但在治疗后的随访期间，患者的微循环并不会因为罗布麻素显著改善。提示，MitoQ对微血管的有益功能可能与减少NADPH氧化酶的有害作用相关（图3 B）。
图3 微循环相关终点结果
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运动功能
两组的CPET无显著差异，仅通气-灌注指标（VE/VCO2）存在组间差异（P = 0.007）。
研究讨论
众所周知，CKD患者的CVD发生风险较高，而且CVD也是CKD患者死亡的重要原因。既往研究显示，在CKD患者中CVD发生的风险因素包括内皮功能障碍、动脉粥样硬化等。上述风险因素均与内皮功能障碍和微循环受损相关。
动物研究模型和健康人群研究证实，MitoQ可以改善外周动脉功能。此外，人体在接受单次大剂量的MitoQ（80~160mg）治疗后，其FMD会得到短期显著改善。而在动物模型的数据表明，MitoQ还具有抗衰老、降低血压、缓解化疗相关内皮功能障碍的功效。然而，上述模型均未涉及CKD人群。
本研究则发现，在CKD人群中，MitoQ可以显著改善患者大血管的内皮功能、动脉血流动力学和微血管功能。提示，MitoQ或可改善CKD患者的心血管功能，降低CVD的发生风险。此外，也有研究表明，在改善CKD患者的血管功能后，肾病进展也可能因此缓解。而且，在长期接受MitoQ的治疗后，血管硬化可能得到逆转，心功能和/或外周循环系统也有受益。值得注意的是，MitoQ改善血管的机制与CKD患者现行使用的药物有较大差异，且与血压下降无关。
研究人员提示，下一步的研究计划包括长期使用MitoQ可否改善CKD患者的心血管系统以及肾功能。
总而言之，这是临床首次证实，在无CVD的3~4期CKD患者中，MitoQ可以显著改善患者大血管的内皮功能、动脉血流动力学和微血管功能。
参考文献：
1. KirkmanDL, Stock JM, Shenouda N, et al. Effects of a mitochondrial-targeted ubiquinolon vascular function and exercise capacity in chronic kidney disease: arandomized controlled pilot study. Am J Physiol Renal Physiol. 2023 Oct1;325(4):F448-F456.
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