伴重现性遗传学急性淋巴细胞白血病一例分享

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的血液肿瘤，占儿童白血病的75%~80%，白血病细胞克隆性异常增殖，浸润骨髓，血液或其他组织和器官，从而引起骨髓造血功能异常，临床可表现为贫血，感染和出血，肝脾淋巴结肿大及骨痛等。其中，伴重现性遗传学异常的B-ALL具有不同的临床和表型特征，单独进行分类有着重要的预后意义，但需要通过遗传学及分子生物学的方法才能进行诊断。

男，6岁，因面色苍白5天，皮疹3天，腹痛1天入院。

查体：贫血貌，面部，双下肢可见散在出血点，浅表淋巴结未及肿大，肝脏肋下4cm，脾脏肋下5cm。

血常规：白细胞7.62×109/L，血红蛋白73g/L，血小板17×109/L，血片可见原幼细胞（图1~2）。

图1 血常规报告

图2 外周血片×1000

骨髓细胞学检查：有核细胞增生明显活跃，原幼淋巴细胞占96%，该类细胞大小不一，外形较规则，圆形或类圆形，胞浆极少见，蓝色，部分细胞可见空泡，核形较规则，部分细胞可见切迹，核染色质粗颗粒状，核仁可见。POX染色：原幼细胞100%阴性，PAS染色：原幼细胞阳性率占71%，呈珠状或小块状（图3~6）。

图3 骨髓涂片×1000

图4 骨髓涂片×1000 POX染色

图5 骨髓涂片×1000PAS染色

图6 骨髓报告

流式免疫分型（图7）：符合Pre-B-ALL表型

图7

细胞遗传学（图8）：常规核型检查未见异常

图8

荧光原位杂交FISH（图9）：TEL-AML1融合基因阳性

图9

分子生物学（图10）：检测到TEL-AML1融合基因转录本

图10

转录组mRNA测序（图11）：检测到ETV6-RUNX1融合基因转录本

图11

综合以上MICM检查结果，该患儿明确诊断为ALL伴ETV6-RUNX1。

本案例中，患儿因贫血，血小板减少入院，经MICM检查明确诊断为B-ALL伴ETV6-RUNX1。在WHO2017中归于伴重现性遗传学异常的原始B淋巴细胞白细胞/淋巴瘤。该亚型预后好，占儿童B-ALL的25%，临床表现无特异性。按WHO2017标准，骨髓中原幼淋巴细胞≥20%，具有t(12;21)(p13.2;q22.1)和/或ETV6-RUNX1即可明确诊断。我们这例患儿，染色体核型分析正常，Fish及融合基因检测均侧出TEL-AML1阳性，诊断明确。

国家卫健委发布的《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）》认为原幼淋巴细胞<20%也可诊断，原话是“若幼稚细胞比例不足20%，必须要有分子诊断确定存在ALL致病基因，如ETV6-RUNX1”。

本例骨髓原幼淋巴细胞高达96%，但是染色体核型正常，ETV6-RUNX1融合基因阳性，故符合分子检测诊断。笔者注意到，临床上确实有不少病例，虽然常规核型分析未发现异常，但通过分子生物学技术仍能检出致病性的融合基因，这可能也是第5版WHO各病种名称中不再包括染色体易位的原因吧！

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1（又称为TEL-AML1在儿童中很常见，约占儿童B-ALL的25%，在成人中罕见。其临床特点与其它类型急性淋巴细胞白血病相似（血小板减少和/或贫血和/或中性粒细胞减少，白细胞计数不定，肝脾淋巴结肿大常见，骨关节痛可非常突出）。

图12

该病没有特殊的形态学/细胞化学特征可与其他类型ALL相区别。原幼淋巴细胞具有CD19+和CD10+的表型，大部分病例CD34阳性；几乎或完全不表达CD9、CD20和CD66c，有一定的特异性。

髓系相关抗原尤其CD13在该病中通常有表达。ETV6-RUNX1易位导致一种融合蛋白的产生，这种融合蛋白很可能是通过优势负性形式干扰了转录因子RUNX1的正常功能，最终导致淋系细胞恶性变。

B-ALL伴ETV6-RUNX1易位具有很好的预后，超过9成的儿童患者可被治愈，尤其是具有其他预后良好因素的患者。而年龄较大和高白计数可能会导致预后变差。

图13 NCCN的B-ALL遗传学危险分级

在修订第4版（2017年版）WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，伴重现性遗传学异常的急性B淋巴细胞白血病有以下类型（图14）：

图14

其中第四个是B-ALL伴t(12;21)(p13.2;q22.1);ETV6-RUNX1。

在新的WHO造血与淋巴组织肿瘤分类（第5版）中，伴重现性遗传学异常的急性B淋巴细胞白血病有以下类型（图15）：

图15

可以看到，第七个是B-ALL伴ETV6::RUNX1融合，还增加了伴ETV6::RUNX1样特征的B-ALL。

未来，造血与淋巴组织肿瘤分类除了世界卫生组织（WHO）体系，还有国际共识分类（ICC）体系。在ICC体系中，伴重现性遗传学异常的急性B淋巴细胞白血病有以下类型（图16）：

图16

其中第三个是B-ALL伴t(12;21)(p13.2;q22.1)/ ETV6::RUNX1,倒数第五个则是伴ETV6::RUNX1样特征的B-ALL，为临时病种。

急性淋巴细胞白血病在形态学上均表现为原幼淋巴细胞异常增生，无特殊形态学及化学染色与其他类型ALL相鉴别，依靠免疫分型，细胞遗传学及分子生物学检测进行分型对诊断及判断预后尤为重要。

参考文献

[1]卢兴国，叶向军，徐根波.骨髓细胞与组织病理诊断学[M].北京:人民卫生出版社，2020

[2]高海燕，刘亚波，吕成芳，陈雪艳.血液病临床检验诊断[M].北京：中国医药科技出版社，2021.3

[3]SwerdlowSH, Campo E, Harris NL, et al. (Eds) : WHO Classification of Tumoursof Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition. Lyon,France: IARC Press, 2017.

[4]KhouryJoseph D,Solary Eric,Abla Oussama et al. The 5th edition of the WorldHealth Organization Classification of Haematolymphoid Tumours:Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms.[J] .Leukemia, 2022,36: 1703-1719.

[5]ArberDaniel A,Orazi Attilio,Hasserjian Robert P et al. InternationalConsensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias:integrating morphologic, clinical, and genomic data.[J] .Blood, 2022,140: 1200-1228.

[6]国家卫健委.《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗规范（2018年版）》：http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653/201810/aef82930c1af4fc5bf325938e2fcb075.shtml

[7]ES.Jaffe、DA.Arber等主编.陈刚、李小秋主译.血液病理学（第2版）[M].北京：人民卫生出版社，2023.2

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编辑：徐少卿   审校：陈雪礼