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糖尿病治疗新靶点!于晓/焦宁/孙金鹏团队揭示GPR132的关键作用 | 专家点评

▎药明康德内容团队编辑  

糖尿病是一种全球性的健康问题,其患病率持续增加。全球有约5.13亿成年人患有2型糖尿病,预计到2045年,这一数字可能增至7.03亿。

最近的研究表明,在糖尿病的发展过程中,胰岛驻留巨噬细胞重编程发挥着重要作用(Cell Metabolism, 29(2): 457-474; Cell Metabolism, 34(2): 240-255; Nature Reviews Endocrinology, 16(2): 81-90)。异常的巨噬细胞活化和细胞因子的释放可能导致胰岛内炎症反应的增加,进而损害胰岛细胞的功能和生存能力。此外,胰岛驻留性巨噬细胞的重编程还与胰岛素抵抗和胰岛素分泌异常等糖代谢异常有关,巨噬细胞通过分泌白介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等,加重胰岛β细胞损伤,促使胰岛素分泌不足。因此,抑制胰岛驻留巨噬细胞重编程,可能有助于减轻炎症反应,改善胰岛素敏感性。

脂质代谢紊乱是糖尿病的另一个重要特征。糖尿病患者可能出现血脂异常,包括高血脂和异常的脂蛋白代谢。这些异常可能导致血液中的胆固醇和甘油三酯水平升高,增加心血管疾病的风险。此外,脂质代谢紊乱还会显著影响胰岛细胞环路,损害胰岛稳态,从而加重胰岛β细胞功能受损,进一步损伤糖代谢。

在这些研究背景下,山东大学于晓教授团队,北京大学焦宁教授团队与孙金鹏教授团队通力合作,通过系统地分析胰岛驻留巨噬细胞中的内源脂质-跨膜受体信号转导,发现G蛋白偶联受体132(GPR132)在胰岛驻留巨噬细胞重编程中起到关键作用,敲除巨噬细胞上的GPR132可以显著改善巨噬细胞重编程与糖尿病进程。

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氧化脂质通过GPR132对胰岛巨噬细胞重编程的调控作用(图片来源:参考资料[1])

接着通过结构生物学与虚拟筛选结合的方法,研究团队设计出高效选择性的GPR132激动剂和拮抗剂。最后在动物模型中,作者发现GPR132选择性拮抗剂NOX-6-18能够显著逆转高脂饮食引起的代谢紊乱,改善糖尿病进程,具有潜在的治疗效果。

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研究基于结构衍生出GPR132拮抗剂(图片来源:参考资料[1])

该研究阐明了氧化脂质通过GPR132对胰岛巨噬细胞重编程以及糖尿病的重要影响,并为靶向岛驻留型巨噬细胞治疗胰岛β细胞功能损伤和改善糖尿病开发新型药物提供了理论基础。该文章于2023年9月28日发表在《自然-代谢》(Nature Metabolism)杂志上。
 
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北京大学博士生王佳乐、博士后豆晓东,山东大学特别资助类博士后程杰、博士生高明新,北京大学博士生徐国峰、丁金辉及中科院物理所副主任工程师丁玮为本文的共同第一作者;于晓教授,焦宁教授和孙金鹏教授为本论文的共同通讯作者。

于晓教授课题组长期从事内分泌生理和糖尿病的研究,聚焦于胰岛内分泌组织的细胞间环路和GPCR跨膜信号转导对胰岛稳态的维持,以通讯作者在 Nature(2篇),Science(封面文章),Cell(封面文章),Cell MetabNature MetabNat Chem Biol (2篇),J Clin InvestPNASDiabetesNat Commun(2篇)等杂志发表论文40余篇, 在胰岛细胞环路对胰岛稳态调控和GPCR在胰岛中的功能研究方面居于国际前沿水平。

焦宁教授课题组长期致力于合成方法学、分子骨架编辑、药物高效合成及筛选、基于代谢类疾病的新药发现等研究,以通讯作者在NatureScienceNat. Chem.Nat. Catal.Nat. Metab.CCS. Chem.等期刊发表论文190余篇,在绿色氧化反应,氮化反应,卤化反应等研究中取得了一系列创新性成果,并发现多个针对代谢综合征以及用作光动力治疗的候选药物分子。

孙金鹏教授课题组长期聚焦于微环境药理学,系统性的研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制,以通讯作者在 Nature(x6),Science(封面),Cell(x2,封面1篇),Cell MetabNature MetabNat Chem Biol(x3),Cell Research(x2),PNAS(x5),Nat Commu(x7)等知名杂志发表90余篇论文,在膜受体对微环境感知和配体识别方面处于国际研究前沿。

该项研究得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、自然基金委重点基金和山东省重点研发计划的支持;该项研究得到自然基金委重大项目、昌平实验室和新基石科学基金的支持。


专家点评


徐爱民教授(香港大学内科学系、药理及药剂学系终身教授,香港大学生物医药技术国家重点实验室主任)

目前,糖尿病是全球最难根治的代谢疾病之一,仅中国就有1.41亿的糖尿病患者,发病率高达12.8%。说起糖尿病,总是绕不开肥胖的问题。肥胖是2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗和心血管疾病(CVD)的主要危险因素。在肥胖病人中,由于脂质代谢紊乱,血脂升高,进而发生慢性代谢应激,从而会引发脂肪组织炎症并促进巨噬细胞浸润,导致生物活性肽(称为脂肪因子)的异常分泌。例如,循环形式的脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(A-FABP)和脂质运载蛋白-2是介导毒性脂质诱导的胰岛素抵抗和血管功能障碍的促炎性脂肪因子(Clin Chem. 2006 Mar;52(3):405-13.)。此外当脂质代谢紊乱时,脂质分解产生的各种代谢产物积聚增多,产生多种生物活性物质(如脂肪因子、趋化因子和游离脂肪酸)并释放到血液中将有可能进一步导致胰岛功能障碍。这些脂质代谢产物通过其局部和全身作用,协调调节能量代谢、胰岛素敏感性、炎症和血管反应。

近期的研究表明,糖尿病发展过程中的胰岛巨噬细胞重编程引起的慢性炎症是导致糖尿病进程中不可逆转的关键因素之一,这些重编程的驻留型胰岛巨噬细胞不仅破坏胰岛素分泌能力,还促进了β细胞增生和变性(Nat Rev Endocrinol. 2020 Feb;16(2):81-90,J Biol Chem. 2018 Oct 19;293(42):16160-16173);但胰岛驻留巨噬细胞是如何启动重编程以及导致胰岛炎症的具体机制目前尚不清楚,同时也缺乏调控这一关键信号传导途径的有效药物。

为解决上述科学问题,山东大学于晓教授团队从胰岛环路信号机制入手,与北京大学焦宁教授药物化学团队和GPCR领域的前沿科学家孙金鹏教授通力合作,通过代谢组学的手段发现了氧化脂肪酸脂代谢产物9(S)-HODE是诱导胰岛炎症的发生的重要分子。进一步研究发现,9(S)-HODE是通过激活胰岛驻留巨噬细胞上的GPR132受体,通过偶联下游的Gi信号通路,启动胰岛驻留巨噬细胞重编程,进而对胰岛炎症产生调控作用,胰岛驻留巨噬细胞特异性敲除GPR132后可逆转这一过程。研究团队进一步通过解析GPR132内源性配体复合物结构,结合分子动力学模拟,筛选到了一种GPR132的高选择性高亲和力拮抗小分子NOX-6-18。令人惊喜的是,将NOX-6-18给药于高脂喂养的糖尿病小鼠后,发现糖尿病小鼠的体重、葡萄糖耐量、胰岛素耐量、空腹血糖等都得到了显著改善,进而有效缓解了葡萄糖代谢紊乱。这项研究不仅发现了糖尿病治疗的新型药物靶点,并为糖尿病治疗提供了新的思路,也说明多学科协作可以立体地对特一病理过程进行研究,从而加深对疾病病程的理解并发展出针对特定疾病的先导化合物。

封面图来源:123RF

参考资料:
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