HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的 2/3。总体来说，HR+/HER2-乳腺癌使用内分泌治疗的效果较好。然而，在 5 年的内分泌治疗期间，仍可能出现耐药或者的远处复发。在初诊后的 4-6 年复发风险最高，且直到 20-30 年，HR+/HER2-乳腺癌的复发风险仍不会消失。这些仍是未解决的临床挑战。
随着新的治疗技术发展、新药研发及上市，肿瘤的治疗手段增加。免疫治疗、靶向治疗等新药带来了强劲的治疗效果，在延长患者生命的同时，也带来了更好的生活质量*甚至可能带来治愈希望。但 HR+/HER2-乳腺癌患者缺乏较好的预测疗效生物标志物，也亟需更精准的分子分型指导精准治疗。
日前，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队在 Nature Genetics 发表研究报告「Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer」，公布了 HR+/HER2-乳腺癌的复旦分型。通过多组学分析，将 HR+/HER2-乳腺癌进一步细分为 4 种亚型。这 4 种亚型在生物学行为、临床特征上存在一定差异，相应的治疗策略也有所不同。
研究截图
更精准的 HR+/HER2-乳腺癌分子分型
HR+/HER2-乳腺癌的治疗已有较多的药物。内分泌治疗、CDK4/6i、PI3K/AKT/mTOR 通路抑制剂、PARP 抑制剂、RTK 抑制剂、免疫检查点抑制剂以及近期上市的针对 HER2 低表达的抗 HER2 ADC 等。尽管治疗手段多样，但目前仍缺乏一个指导治疗的标准，以辅助临床医生制定更为精准、患者获益更大的治疗方案。
邵志敏教授团队纳入了中国 579 例 HR+/HER2-乳腺癌患者，其中 478 例初治队列（2013-2014 年）、101 例为经筛选的复发转移（2009-2016 年），通过二代 DNA 和 RNA 测序并结合代谢组学、蛋白组学建立了多组学数据集。
基因组数据分类及亚组分析
结果显示，HR+/HER2-乳腺癌患者可分为 SNF1、SNF2、SNF3、SNF4 几种亚型。
SNF1、SNF2、SNF3、SNF4 存在不同的基因学特征
而且，4 种不同的亚型，生存预后存在一定差异。其中，SNF4 的生存预后较差。
SNF4 亚型的生存预后较差
>>>> 经典管腔型：SNF1，高 PI3KCA 突变率为特征；
>>>> 免疫原型：SNF2，ER 表达较低，特征为富集免疫细胞和 TP53 突变；
>>>> 增值型：SNF3，有较高的 Ki-67 指数和肿瘤分期，以细胞周期通路活化、染色体高度不稳定为特征；
>>>> RTK 驱动型：SNF4，具有 RTK 信号传导通路激活，易发生内分泌治疗耐药，相比其他亚型患者，无转移生存率、无复发生存率显著较低，生存预后整体较差。
不同分型如何精准治疗？策略来了！
更精准的分子分型，可以为 HR+/HER2-乳腺癌提供更加精准的治疗指导。邵志敏教授团队对不同分型的治疗提出了指导。
>>>> 经典管腔型：适合经典的内分泌治疗；
>>>>免疫原型：适合免疫治疗；
>>>> 增殖型：适合 CDK4/6i 和 PARPi 治疗；
>>>> RTK 驱动型：适合 RTK 抑制剂治疗。
值得注意的是，4 种亚型间的 HER2 低表达（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）患者的发生率并没有显著差异。
SNF1、SNF2、SNF3、SNF4 亚型的 HER2 低表达比例
因此，对于 HER2 低表达的 HR+/HER2-乳腺癌患者，可以选择对 HER2 低表达有效的靶向治疗药物。
表 1 HR+/HER2-乳腺癌复旦分型、特征以及治疗方案
复旦分型指导治疗有效！曾细化 TNBC 治疗
本研究是复旦分型的又一重磅成果，对临床治疗具有重要的指导意义。既往，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，复旦分型也提供了精准治疗的策略和方向。
复旦分型将 TNBC 分为免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）4 种亚型。每种亚型也具有不同的生物学行为，对不同的治疗策略敏感。
精准治疗的策略如下：
>>>> 对于 BLIS 建议使用铂类和 PARP 抑制剂；
>>>> 对于 IM 建议使用免疫治疗；
>>>> 对于 LAR 建议抗 HER2、CDK4/6 抑制剂治疗；
>>>> 对于 MES 建议抗肿瘤干细胞、抗血管生成治疗。
经过 FUTURE 系列试验验证，TNBC 的 4 种不同亚型可以从分组治疗中获得更好的生存获益。
总结
HR+/HER2-乳腺癌的复旦分型给治疗提供了更为精准的治疗选择。这部分患者有望通过分层治疗获得更好的治疗预后，也有望克服内分泌耐药、复发转移等临床难题。
科学家们对于乳腺癌分子分型的探索还在进行中。对于不同分型乳腺癌的代谢学、蛋白学等微观层面的了解，将有利于推动后续治疗手段的研发，提供更为广阔的治疗思路。
参考文献：
[1] Jin, X., Zhou, YF., Ma, D. et al. Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer. Nat Genet (2023).https://doi.org/10.1038/s41588-023-01507-7.
作者：sweet；编辑：Huan
题图：站酷海洛 PLUS
投稿：zhanghuan@dxy.cn