导语：肥胖及其相关合并症给全球健康造成巨大挑战，亟需耐受性良好、疗效佳且机制多样的药物干预措施1，胰高血糖素受体（GCGR）和胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）双激动剂为更有效地治疗肥胖提供了新思路2。
2023年第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）于10月2日-6日在德国汉堡盛大召开，本次大会公布了GCGR/GLP-1R双激动剂Survodutide（BI 456906）在超重/肥胖人群的有效性和安全性及作用机制的新数据，本文将带您一睹为快。
Survodutide对超重/肥胖患者的心血管代谢结局指标的影响3
一项II期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量研究，在体重指数（BMI）≥27 kg/m2且无糖尿病的成人中评估了Survodutide的有效性和安全性。此研究将符合条件的参与者按1:1:1:1:1随机分组接受每周皮下注射Survodutide（分为4个剂量组：0.6、2.4、3.6、4.8 mg）或安慰剂治疗。研究共46周的治疗期，包括：20周的剂量递增阶段，每2周递增一次（第1-10周，按照研究方案计划的剂量递增；第11-20周，根据胃肠道不良事件的耐受程度调整剂量）；随后26周维持固定剂量。主要终点为第46周时体重自基线的变化情况（%），以反应Survodutide的剂量-效应关系；次要终点包括自基线至第46周时心血管及代谢结局指标（体重、腰围、血压收缩压和舒张压）的绝对值变化情况。结果显示：
➤共387名参与者进行随机分组，384例患者纳入全分析集（FAS，n≈77 /组）；FAS各治疗组间患者的基线人口统计学数据和临床特征相似：68.2%为女性，78.4%为白人，平均年龄49.1岁，BMI 37.1 kg/m2，体重105.7 kg，腰围113.4 cm，血压收缩压125.6 mmHg，舒张压81.3 mmHg；
➤在第46周，与基线相比，Survodutide各剂量组体重均显著降低（p<0.01），且呈剂量依赖性，4.8 mg剂量组降幅高达18.7%（图1）；
图1. 基线至第46周各组间体重变化情况（实际治疗剂量）
➤在第46周，与基线相比，Survodutide所有剂量组均使安慰剂校正后的绝对体重和腰围显著降低，平均降幅最大的是4.8 mg剂量组（分别为- 15.8 kg和- 12.1 cm）（表1）；
➤在第46周，Survodutide所有剂量组中安慰剂校正后的血压也显著降低，收缩压平均降幅最大的是3.6和4.8 mg剂量组（两组均为- 6.2 mmHg），舒张压平均降幅最大的是4.8 mg剂量组（- 2.9 mmHg）（表1）。
表1.基线至第46周，各Survodutide剂量组体重、腰围、收缩压和舒张压的变化情况
此研究提示，在46周治疗期间，≥2.4 mg的Survodutide显著改善了超重/肥胖患者的心血管代谢结局指标。
Survodutide减重作用机制研究——对神经中枢的作用4
本次大会还分享了探索Survodutide核心作用机制的临床前研究新数据。研究使用Survodutide的荧光标记类似物（BI 456906-Cy7）进行了体外实验及动物实验。体外实验，在人重组受体表达的细胞（CRE-Luc CHO-K1）中测定了BI 456906-Cy7与GCGR和GLP-1R的体外效力。动物实验，在瘦小鼠体内检测了食物摄入过程中BI 456906-Cy7对GLP-1R的作用，并在CRE-Luc小鼠中测定BI 456906-Cy7对GLP-1R及GCGR的协同作用，在单次给药后以及在Survodutide预处理后研究了BI 456906-Cy7在瘦小鼠中脑中的分布情况；并在饮食诱导的肥胖小鼠中通过cFos成像评估了急性注射BI 456906-Cy7后神经元的激活情况，利用光片成像技术和计算机图像分析技术对单个脑区的Cy7信号强度和c-Fos标记细胞进行定量分析。结果显示：
➤在人血浆中，BI 456906-Cy7对GLP-1R和GCGR发生效力所需的浓度（EC50）分别为1nM和38nM。
➤在小鼠体内，与对照相比，BI 456906-Cy7显著减少了高达52%的食物摄入（p＜0.001），并显著增加了CRE-Luc小鼠的胰腺（221倍，GLP-1R激活）和肝脏（1580倍，GCGR激活）中的荧光素酶活性（p＞0.001），这与Survodutide的GLP-1R与GCGR组成比例相当。
➤Survodutide可直接进入脑室周围器官、下丘脑和后脑，但不会透过血脑屏障。Survodutide可激活与饥饿和饱腹调节相关的大脑区域。
小结
综上所述，GLP-1R/GCGR双激动剂Survodutide可直接激活与饥饿和饱腹调节相关的大脑区域，在显著降低超重/肥胖患者的体重的同时，还可显著改善其心血管代谢结局指标。目前，正在进行多项大型Ⅲ期临床研究探究Survodutide对超重/肥胖患者的影响，期待未来Survodutide更多的循证数据。
参考文献：
1.Zimmermann T, et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Mol Metab. 2022;66:101633.
2.Klein T, et al. Perspectives in weight control in diabetes - BI 456906. Diabetes Res Clin Pract. 2023; 15:110779.
3.Carel W Le Roux, et al. A Phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding study of Survodutide (BI 456906) in people living with overweight/obesity. Presented at 2023 EASD. Oral Presentation 59.
4.T. Zimmermann, et al. BI 456906 acts through circumventricular organs in the brain and activates neuronal pathways associated with appetite regulation. Presented at 2023 EASD. Abstract 645.
审批号：SC-CN-14419
有效期：2024年9月26日
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