自从免疫治疗出现后，改写了多个癌种的治疗指南，肿瘤患者的生存期也大大延长。在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域，PD-1/PD-L1 单抗改善了驱动基因阴性 NSCLC 患者的预后。
免疫治疗的临床应用离不开生物标志物的指导。PD-1/PD-L1 表达、TMB、MSI-H/dMMR 肿瘤患者均可预测免疫治疗的使用。然而，对于免疫治疗生物标志物的了解仍不够，现有的标志物仍无法完全精准筛选优势人群。
2023 年 9 月 9 日-12 日，2023 世界肺癌大会（WCLC）在新加坡盛大召开。在大会的口头报告专场，来自南方医科大学南方医院的蔡晓庭博士带来了题为「Surfaceome of TP53-Mutant NSCLC Reveals a Distinct Subtype with Immunotherapy Vulnerability, Characterized by Co-occurring PTPRD Mutant」（摘要号：OA18.03）的精彩汇报。丁香园肿瘤时间「WCLC 2023 肺癌最强音」特别栏目特整理会议报道以及针对研究结果采访了研究者蔡晓庭博士。
这种基因突变可从免疫治疗中获益！
TP53 在 NSCLC 发生率较高，可达到 50% 以上。然而，TP53 突变的 NSCLC 具有高度异质性，且缺乏相应的靶向治疗药物。
从理论上考虑，TP53 突变的肿瘤细胞基因组不稳定，存在 DNA 修复缺陷，从而存在更高肿瘤突变负荷（TMB）。而 TMB-H 的 NSCLC 患者是免疫治疗优势人群筛选的重要生物标志物。由此来看，TP53 突变的 NSCLC 人群中是否为免疫治疗的潜在获益人群？
「 既往，对于 TP53 突变 NSCLC 的患者并无明确的分层治疗方案。在本研究中，我们将 TP53 突变 NSCLC 患者分成 6 个亚型。」 蔡晓庭博士介绍。
根据肿瘤 Surfaceome mRNA NMF，将 TP53 突变分成了 6 种亚型
根据肿瘤 Surfaceome mRNA 非负矩阵分解（NMF），将 TP53 突变 NSCLC 分为 C1、C2、C3、C4、C5、C6。结果显示，C5 型是免疫相关的 TP53 突变亚型。
各亚型与免疫评分
蔡晓庭博士指出，「 在 C5 亚型的 TP53 突变 NSCLC 患者的肿瘤组织中，存在活化的免疫微环境。我们推测这部分患者可能是免疫治疗的敏感人群。进一步分析发现，免疫治疗敏感的人群的基因组特征是存在 TP53 合并 PTPRD 突变。」
在研究中，IBC 临床队列显示，TP53 合并 PTPRD 突变对免疫治疗敏感。与其他亚型相比，TP53 合并 PTPRD 突变亚组具有免疫应答相关通路富集、肿瘤突变负荷和拷贝数变异负荷比值较高的特征。
单细胞转录组分析显示，TP53 合并 PTPRD 突变的肿瘤微环境
此外，TP53 合并 PTPRD 突变 NSCLC 患者中，CXCL13+ NKT 细胞和金属硫蛋白（MTs）表达水平增高。机制上，PTPRD 突变通过招募 CXCL13+ NKT 和通过 cGAS-STING 通路上调 T 细胞中 MTs 的表达。通过这一途径，可以增强免疫治疗的疗效。
TP53、PTPRD 共突变 NSCLC 如何制定治疗方案？
TP53、PTPRD 共突变 NSCLC 表现出对免疫治疗更高敏感性。根据这一结果，如何进一步制定治疗方案呢？
蔡晓庭博士表示，「PTPRD 突变在 NSCLC 中发生率可达到 10%。因此，TP53、PTPRD 共突变 NSCLC 在整体人群中的发生率约为 4%-6%。这部分人群可考虑采用 PD-1/PD-L1 单抗治疗。」
这一研究给 TP53 突变 NSCLC 提供了新的分型方式，也给这部分患者提供了新的治疗方式，也进一步拓展了免疫治疗的精准人群。
「 从动物实验可以看出，TP53 敲低和 PTPRD 敲低的小鼠对免疫治疗更为敏感。但目前对其通路的了解还不完全，还需要进行下一步基础研究。」 蔡晓庭博士说道。
TP53/PTPRD 基因敲低的小鼠表现出对抗 PD-1 治疗更敏感
靶向 PTPRD 药物+免疫治疗，为 TP53 突变 NSCLC 提供新方案
尽管 TP53、PTPRD 共突变 NSCLC 对免疫治疗敏感，但是仍有大部分患者仅存在 TP53 突变。对于这部分人群，能否接受免疫治疗呢？
蔡晓庭博士表示，「 对于 TP53 突变，PTPRD 不突变的 NSCLC 患者，或许可以考虑选择抑制 PTPRD 的药物，同时加用免疫治疗药物。使用抑制 PTPRD 的药物，可以将患者从免疫不敏感状态转化为免疫治疗敏感人群。」
谈及后续研究计划，她表示，「 可能的话还可以进行一期临床研究，一是观察 TP53、PTPRD 共突变 NSCLC 患者使用免疫治疗的疗效如何；二是探索靶向 PTPRD 药物联合免疫治疗在 TP53 突变、PTPRD 不突变患者中的疗效。通过这两种方案，或许能够为 TP53 突变的 NSCLC 患者提供更长的生存。」
作者：sweet；编辑：Huan
审核：蔡晓庭
图源：站酷海洛 PLUS
投稿：zhanghuan@dxy.cn