图1：zavegepant在亚洲开展3期临床
鼻喷雾剂Zavegepant获批治疗偏头痛
Zavegepant是Biohaven Pharmaceutical研发的一款第三代高亲和力、高选择性的小分子CGRP受体拮抗剂。
2022年5月，辉瑞与Biohaven签订协议，辉瑞以总计约116亿美元的价格收购Biohaven，将包括Zavegepant以及临床前的CGRP项目纳入辉瑞研发管线。
就在3月，Zavegepant鼻内喷剂（商品名：Zavzpret）获FDA批准上市，用于治疗急性偏头痛成人患者。
Zavegepant的上市批准是基于两项关键的随机双盲安慰剂对照试验结果而来。共有1405名受试者参与研究，他们被随机分配到Zavegepant组或安慰剂组接受治疗。研究的主要评估终点包括疼痛缓解和与偏头痛相关的MBS（包括恐声症、畏光症、恶心等）的消除率。
偏头痛及其发病机制
偏头痛是一种慢性神经血管性疾病，被世界卫生组织列为全球第七大致残性疾病，在所有神经系统疾病中排名最高。在全球范围内，有十几亿患者，其中，女性发病率是男性发病率的三倍。它是一种持4至72 h 的头痛，往往伴随着恶心、呕吐、恐光和语音恐惧症等症状。
偏头痛的发病机制十分复杂，是由多种机制潜在激活的最终共同途径，涉及周围和中枢神经系统的多个部位。通常认为偏头痛的发作与三叉神经血管系统的反复激活和致敏密切相关。当偏头痛发作时，三叉神经节受到刺激，其神经末梢释放降钙素基因相肽CGRP、P物质、神经激肽A、垂体腺苷酸环化酶激活肽PACAP等神经肽。这些神经肽可使硬脑膜中的血管扩张并刺激扩张血管中的痛觉感受器，这一过程可能致神经源性炎症和神经血管敏化，从而引起一系列偏头痛症状。
图2：偏头痛的发病机制
CGRP—偏头痛治疗的新兴靶点
虽然对偏头痛的发病机制尚不完全清楚，但越来越多的研究证据支持CGRP作为偏头痛病理学的关键介质发挥作用。CGＲP具有扩张血管、促进炎症、调节神经元敏化和增强体感疼痛的功能，其受体位于几乎所有可能涉及偏头痛发病的部位。CGＲP是目前治疗和预防偏头痛最热门的靶点。
CGRP是一种含有37个氨基酸的神经肽，来源于11号染色体上编码降钙素的基因。CGRP在偏头痛的病理机制中的基本功能早在20多年前就被提出了。人类CGRP有两种亚型：α-CGRP和β-CGRP。α-CGRP广泛分布于中枢（CNS）和外周神经系统（PNS），大部分颅血管系统由含有α-CGRP的C和Aδ感觉神经纤维支配；β-CGRP与α-CGRP有3个氨基酸的不同，位于肠神经末梢。
CGRP的受体由三部分组成：降钙素受体样受体（CLR）、受体活性修饰蛋白（RAMP）1和受体组分蛋白质（RCP）。
图3：CGRP及其受体构型
目前全球药物研发集中在阻断CGRP及其受体来控制急性偏头痛或预防偏头痛发作，主要分为小分子CGRP受体拮抗剂（Gepants）和CGRP单抗（MAb）两种方向。
实际上，CGRP在偏头痛的病理机制中的基本功能早在20多年前就被提出了。到目前为止，多个CGRP受体拮抗剂已经在偏头痛治疗方面进行了临床试验，包括Boehringer-Ingelheim开发的olcegepant、Merck推出的Telcagepant（MK-0974）以及MK-3207，以及BMS开发的Rimegepant等。然而，这些试验均以失败告终，其主要失败原因是伴随肝脏毒性副作用的出现。基于此，Merck曾中止了其CGRP小分子拮抗剂MK-1602（ubrogepant）的研发，并将该药物转让给Allergan。Allergan针对之前失败案例进行了深入分析，认为肝脏毒性与小分子拮抗剂的分子结构有关。然而，ubrogepant的分子结构与之前的失败案例有所不同。正因如此，Allergan坚持继续ubrogepant的研发，2019年，ubrogepant成为第一个被批准用于治疗偏头痛的CGRP小分子受体拮抗剂。据统计，ubrogepant在2022年的全球销售额高达6.83亿美元。
此外，开发靶向降钙素基因相关肽(CGRP)信号通路的治疗性抗体最近已经成为预防偏头痛的一个有前途的新药物类。与以往的治疗方法相比，单克隆抗体有几个优点，包括脱靶效应有限、疗效高、半衰期长(允许每月或季度给药)、提高治疗依从性和良好的耐受性。2018年一年内就接连有3个抗体分子获批上市，分别来自Novartis的靶向CGRP受体的erenumab，以及两款靶向CGRP的fremanezumab和galcanezumab，分别来自Teva和Lilly。
截至目前为止，一共已有8款偏头痛药物获批上市，其中，由Biohaven公司原研的Rimegepant，不仅是首款获得FDA批准的口服崩解片CGRP药物，还是这8款药物中唯一一款可同时用于急性治疗和预防偏头痛的药物。Biohaven于2022年被辉瑞以总计约116亿美元的价格收购。而2023年辉瑞/Biohaven推出新的剂型鼻喷雾剂zavegepan，为偏头痛患者提供了更加多样便利的治疗选择。
表1：全球在研的CGRP靶向治疗药物格局
偏头痛药物的百亿市场
Evaluate Pharma曾预测，未来CGRP类药物市场空间潜力巨大。2020年，偏头痛的市场规模为60亿美元，在患者需求不断提高及创新药物相继面世的推动下，预计2024年该领域市场规模可超110亿美元。而中国更是偏头痛患者人数最多的国家，据统计，在全球约13亿偏头痛患者中，中国患者已经超过1.32亿。因此，偏头痛药物在中国有着巨大的市场潜力！据中国医药工业信息中心Pharma ONE智能药物大数据分析平台分析，8款全球已上市药物中，有3款在国内处于上市申请阶段，4款处于3期临床阶段，而国内药企仅有君实生物在CGRP药物领域有所布局，JS-010目前处于临床1期。CGRP药物中谁能最先抢占中国市场呢？让我们拭目以待！
尽管CGRP是目前治疗偏头痛领域最火热的靶点，然而CGRP靶向治疗也逐渐有一些问题浮现。
首先是药物价格太贵，CGRP拮抗剂治疗偏头痛的费用每年约为6000-7000美元，即每月大约在500-600美元之间，昂贵的价格让许多患者望而止步；其次，在迄今为止的所有试验中，有相当数量的患者对CGRP靶向治疗没有反应（约40%左右），这突出了偏头痛生物学的复杂性和异质性以及对其他替代治疗的需要。这也为国内药企研发偏头痛药物带来了新的思路，CGRP全球赛道如此卷，我们是否能换一条新的赛道？研究表明，在过去的十年中，垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）作为另一种和CGRP一样的内源性神经肽，也被确定与偏头痛有关。PACAP通路独立于CGRP通路，被认为可能与这些40%无响应的患者有关。因此，了解PACAP的信号通路可能有助于对抗CGRP治疗无反应的患者识别新的治疗靶点。目前进展最快的是H Lundbeck A/S （丹麦）的中和单抗ALD1910，正处于临床II期开发阶段。
