中国科学院大学研究学者发现携带KRAS-G12V突变肿瘤治疗方案

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作者：Rainbow

10月12日，中国科学院大学研究人员在期刊《Nature Communications》上发表题为“KRAS G12V neoantigen specific T cell receptor for adoptive T cell therapy against tumors”的研究论文，研究结果揭示了KRAS-G12V突变肽的呈递和TCR识别的机制，并描述了具有治疗潜力的TCR用于肿瘤免疫治疗。我们的研究为携带有共享KRAS G12V突变的肿瘤提供了潜在的治疗候选方案。

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KRAS突变被广泛认为是肿瘤治疗的有望靶点。T细胞受体（TCR）可以特异性识别由人类淋巴细胞抗原（HLA）呈递的KRAS突变新抗原，并介导T细胞对肿瘤细胞的免疫反应。

Kirsten家族肉瘤病毒性癌基因同源物（KRAS）是多种肿瘤中最常见的突变基因，包括非小细胞肺癌（中国约为12%）、结直肠癌（中国约为46%）和胰腺癌（中国约为90%）。KRAS突变，尤其是在第12和第13密码子上最常见的突变，促进肿瘤细胞的代谢重编程、细胞增殖和生存。在所有肿瘤类型中，KRAS密码子12上最常见的三种突变是G12D、G12V和G12C。

T细胞受体（TCR）对细胞表面的人类白细胞抗原（HLA）分子呈递的细胞内抗原具有高度敏感性，被广泛认为是发展固体肿瘤治疗策略的潜在手段。细胞内突变的KRAS蛋白可以经过主要组织相容性复合物（MHC，或人类白细胞抗原[HLA]）的加工和呈递，形成一个“非自身”的新抗原，并随后被特异性TCR识别，以引发T细胞免疫应答。特异性针对KRAS突变体的T细胞可以通过分泌细胞因子或通过使用粒酶B和穿孔素直接杀死方式，消除带有KRAS突变的肿瘤细胞。

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在本研究中，我们通过HLA-A11:01转基因小鼠的免疫，鉴定了两种特异性于9个氨基酸的KRAS-G12V突变肽（KRAS-G12V-9）的TCR。值得注意的是，这其中的一种TCR，1-2C，是在多只小鼠中鉴定出的公共TCR。构建了嵌合TCR-T细胞，并显示对多种带有KRAS-G12V突变的肿瘤细胞具有特异性反应。

1-2C TCR-T细胞在小鼠肿瘤模型中显示出抑制肿瘤的疗效，并且与抗PD-1抗体联合使用可以改善对肿瘤生长的抑制。确定了TCR与由HLA-A11:01呈递的9个氨基酸KRAS-G12V突变肽的复合物结构。结构分析揭示了9个氨基酸肽段与10个氨基酸肽段的不同呈现机制，为TCR特异性识别G12V突变提供了结构基础。

这些发现为我们理解KRAS-G12V突变的两个不同表位提供了基础信息，并对未来设计针对KRAS突变肿瘤的生物制剂具有益处。我们的研究揭示了KRAS-G12V突变肽的呈递和TCR识别的机制，并描述了具有治疗潜力的TCR用于肿瘤免疫治疗。

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综上所述，我们鉴定出两种特异性与KRAS-G12V-9肽结合的TCR，并构建了具有对带有KRAS-G12V突变的不同肿瘤细胞特异性响应的TCR-T细胞。1-2C TCR-T细胞在体内显示出抑制肿瘤和与抗-PD-1抗体联合使用时的增强抗肿瘤效果。