四十年冷板凳终获诺奖！mRNA的历史、数据和未来

近日，2023年诺贝尔生理学或医学奖颁给了mRNA疫苗技术的两位“功臣”——卡塔林·卡里科和德鲁·维斯曼，两人在研发针对HIV/AIDS的mRNA 疫苗的时候，发现mRNA 注射到小鼠体内会产生较大的炎症反应，随后发现通过修饰mRNA 的尿苷酸化学键，形成一种名为假尿苷的类似物，即可逃逸机体的免疫防御，从而消除严重炎症反应。这一研究为mRNA 疫苗的研发奠定了重要基础。两位获奖者将共享1100万瑞典克朗的诺奖奖金。

mRNA被称为信使RNA，由DNA的一条链作为模板转录而来，是一类携带遗传信息且在核糖体中指导蛋白质合成的单链核糖核酸。mRNA通过恢复蛋白质活性来治疗因某些蛋白质功能丧失而引起的疾病，具有最大化避免脱靶效应、便于大规模合成和纯化、不易在细胞中引起任何基因突变等优点，具有巨大的医学应用潜力。

mRNA从发现到首个产品上市历时约40年时间，许多关键性的研究推动了mRNA在医学上的应用。mRNA发展历程主要分为三个阶段：

第一个阶段是mRNA发现和认识阶段（20世纪60年代至90年代）。早期关于mRNA稳定性和翻译活性的研究为基于mRNA技术的疫苗和药物开发奠定基础。20世纪60年代通过对核酸的全面探索发现了mRNA分子；随后，对mRNA分子的研究主要集中在了解mRNA分子的结构和功能、在真核细胞中的代谢，以及mRNA重组工程相关工具的开发、mRNA分子中5’-帽子的发现等。20世纪80年代，通过噬菌体SP6启动子和RNA聚合酶从工程DNA模板进行体外转录，从而使在无细胞系统中产生mRNA分子。20世纪70年代，研究人员通过脂质体将mRNA分子传递到细胞中进而诱导蛋白质表达，产生了第一个用于mRNA分子传递的阳离子脂质体。

第二个阶段是mRNA技术应用阶段（20世纪90年代至2019年）。20世纪90年代起，通过体外转录生成的mRNA逐渐应用于蛋白质替代、癌症研究和传染病疫苗接种等临床前评估中。1992年，美国斯克里普斯研究所的研究人员利用mRNA技术短暂改善了大鼠体内因缺少蛋白而造成的尿崩症。尽管mRNA疫苗的概念听起来相对较新，但早在1995年便首次提出了mRNA疫苗的概念，且其主要用于编码癌症抗原研究。2005年，研究人员发现了如何防止因注射mRNA导致的免疫原性不利等问题，即插入一种天然存在的修饰核苷——假尿苷。假尿苷修饰的发明和对mRNA分子的进一步探索为2008年首次针对黑色素瘤的mRNA疫苗人体实验奠定了基础。随后，研究人员迅速完成了许多基于mRNA疫苗的临床前和临床实验，如应对传染病、过敏反应和癌症等。2009年，研究人员首次开展基于mRNA疫苗的针对转移性黑色素瘤的免疫治疗实验。2010年，人们发现利用假尿苷修饰的mRNA分子可有效地对细胞进行重编程，进而实现其相关多功能性。2017年，研究人员首次开展了关于mRNA的个性化癌症疫苗临床试验。

第三个阶段是快速发展阶段（2020年至今）。两种针对新冠病毒mRNA疫苗在2020年获紧急使用授权，2021年获正式批准。2021年，化脓性链球菌Cas9 mRNA和CRISPR引导RNA组成的脂质纳米颗粒（LNPs）在多发性神经病变的转甲状腺素淀粉样变患者中得到成功应用。近期，在新冠病毒mRNA疫苗开发过程中吸取的经验也被用于研制多价核苷修饰的mRNA流感疫苗中。

2020 年以来，新冠疫情席卷全球。新冠病毒序列于2020 年1 月11 日公布，仅两个月的时间，Moderna的mRNA-1273完成临床I 期首例受试者接种；10个月时间，BioNTech的BNT162B2 临床III 期结果公布；不到一年时间，两家公司获得美国的紧急使用授权，而BioNTech 的BNT162B2 更是全球首个新冠疫苗。

从疫苗的有效性来看，新冠疫苗保护效力均能达到60%以上，腺病毒载体、重组蛋白和mRNA疫苗的保护效果更佳，其中mRNA 疫苗保护效力达90%以上。此外，mRNA 疫苗还有其他优势：（1）安全性较高，与DNA 疫苗或病毒载体疫苗相比，mRNA 疫苗不会引发插入突变风险；（2）容易规模化生产，组成mRNA 疫苗的基本化学成分相同，建立了生产线后，可以采用原有递送系统，只需更换编码mRNA序列即可制备针对新毒株的疫苗；（3）可以通过改变核酸序列来不断优化编码抗原；（4）相较其他疫苗，可轻松编码多种蛋白或蛋白亚基，同时靶向两者不同的病原体。

mRNA 疫苗可为研发企业带来巨大的经济效益。2022年，辉瑞-BioNTech 合作的COVID-19疫苗Comirnaty 在2021 年销售额为367.8 亿美元；同样，Moderna 的COVID-19 疫苗Spikevax在2021 年销售额为176.75 亿美元。

根据2022 年7 月发布的《医药行业mRNA 产业链深度报告—第三代核酸疫苗技术颠覆性创新，开拓千亿蓝海市场》中的预测，mRNA疫苗全球市场规模将在2025 年达到281亿美元。

基于mRNA技术的治疗手段，根据其潜在作用机制可用于预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物。

预防性疫苗：主要应用于感染性疾病的预防，通过mRNA来表达病原体的抗原蛋白，从而激发宿主的获得性免疫反应，产生中和抗体以抵抗病原体的入侵。目前，最为人熟知的预防性mRNA治疗临床实例就是新冠病毒的预防性疫苗。然而随着mRNA序列设计、递送技术的不断完善，mRNA技术将不仅在新冠疫苗领域获得突破性进展，在其他传染病预防性疫苗例如预防巨细胞病毒（CMV）、寨卡病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流感病毒、狂犬病毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）等也都已经进入临床开发阶段，特别是季节性流感疫苗也被多家公司布局。

治疗性疫苗：是通过打破机体的免疫耐受，提高机体的特异性免疫反应，对一些目前尚无有效治疗药物的疾病起到治疗作用。其中包括很多处于临床研究阶段的以肿瘤新生抗原为靶点的个性化癌症mRNA治疗疫苗。这些治疗性疫苗通过表达癌症新生抗原蛋白来激活特异性识别癌细胞新生抗原的细胞免疫，从而杀伤癌细胞达到治疗效果。

基于mRNA技术的治疗性药物：其覆盖范围则更加广泛，它们的共同点就是mRNA翻译产物可以作为发挥治疗作用的分子。例如在基于mRNA的基因治疗中，mRNA被递送到有基因缺陷的细胞中，翻译产生正常功能的蛋白从而补偿缺陷基因的部分功能，达到治疗效果。目前，国内外多家企业还布局了治疗性疫苗（主要为癌症疫苗）和创新mRNA疗法等多个管线，为癌症、罕见疾病、神经系统疾病等提供更有效、更安全的治疗选择。

mRNA疫苗的开发在过去两年中加速，并扩展到多种疾病领域；其中在流感和呼吸道感染领域，从2020年开始，COVID-19 mRNA疫苗占这一增长的很大一部分；而在过去五年中，非COVID-19 mRNA候选药物的开发增加了12倍，促进了其他发展。

据NatureReviews Drug Discovery 发表的关于mRNA 药物市场分析的文章显示，对31 家公司的mRNA 管线进行了梳理，76 款预防性疫苗中，22 款用于预防COVID-19；32 款治疗性疫苗中，21 款与癌症相关；72 款治疗性药物中，肿瘤（13 款）、罕见病（20 款）、呼吸疾病（17 款）居前。

截至目前，临床研究中mRNA疫苗产品的数量超过mRNA治疗药物，约为mRNA治疗药物的四倍以上。当前，mRNA疫苗领域临床研究的顶尖公司包括Moderna公司、BioNTech公司、辉瑞公司和CureVac公司。mRNA治疗药物领域临床研究的顶尖公司主要是BioNTech公司和Moderna公司，其次是Arcturus Therapeutics、阿斯利康公司和赛诺菲公司。

据不完全统计，目前传染病领域的在研mRNA疫苗超300种，疾病领域主要集中在COVID-19、流感、RSV、VZV、hemagglutinin、rabies virus、HIV-1、EBV、ZIKV、poxvirus等领域。

其中正式获批的mRNA疫苗有8款，均用于预防COVID-19。

mRNA-1283是Moderna开发的新一代新冠病毒mRNA疫苗，主要编码新冠病毒刺突蛋白的受体结合域和N端结构域（NTD）。这一疫苗的设计让它可能在冷藏温度下保持稳定，从而促进疫苗的分发和使用。目前，mRNA-1283已在其3期试验中给第一位参与者服用。

mRNA-1345是一种编码RSV融合前F糖蛋白的单价mRNA疫苗，与融合后状态相比，可引起更高的中和抗体反应。mRNA-1345使用与Moderna的新冠疫苗相同的脂质纳米颗粒（LNP），包含优化的蛋白和密码子序列。2023年7月，Moderna宣布递交RSVmRNA疫苗mRNA-1345的全球上市申请，包括向欧盟、瑞士、澳大利亚递交上市申请，以及已经启动向FDA递交滚动上市申请。

该产品的3期临床试验在22个国家近3.7万60岁以上老年人开展，主要疗效终点是RSV相关下呼吸道疾病（RSV-LRTD）病例数目。临床中期结果显示，当RSV-LRTD定义为出现两种或两种以上症状时，安慰剂组发现55例RSV-LRTD患者，mRNA-1345组发现9例患者。疫苗效力为83.7%。当RSV-LRTD定义为出现三种或三种以上症状时，安慰剂组发现17例RSV-LRTD患者，mRNA-1345组的患者数目为3例，疫苗的效力为82.4%。在安全性上，mRNA-1345的耐受性良好，没有发现安全隐患。

mRNA-1010编码血凝素（HA），这是一种主要的流感表面糖蛋白，被认为是产生抗流感保护的重要抗原，也是目前可用流感疫苗的主要抗原。mRNA-1010对世界卫生组织（WHO）推荐预防的四种流感的血凝素（HA）糖蛋白进行编码，包括A/H1N1流感、A/H3N2流感和B/Yamagata-和B/Victoria-病毒谱系。

2023 年9 月，Moderna 披露了mRNA-1010 Ph3 临床中期数据，相比于流感灭活疫苗Fluarix，mRNA-1010 对于四种亚型A/H1N1、A/H3N2、B/Yamagata、B/Victoria 都达到了更高的血凝抑制分析（HAI）滴度。此外，在另外一项Ph1/2 临床研究，在老年人群中与Sanofi 的Fluzone 头对头对比，mRNA-1010 对A/H1N1 、A/H3N2 、B/Victoria达到了更高的HAI 滴度， 对B/Yamagata 达到了可比的HAI 滴度。

mRNA疫苗的临床研究显示在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌和前列腺癌症等方面具有良好的疗效。据不完全统计，目前在研的肿瘤mRNA疫苗约66种。

Autogene cevumeran（BNT122）是一种基于mRNA疫苗技术的个性化癌症治疗药物，利用mRNA技术在人体细胞进行内源性肿瘤抗原表达，从而激活特异性抗肿瘤免疫来攻击癌细胞。这种技术被称作个体化的新抗原特异性免疫疗法（iNeST），目前，每个autogene cevumeran剂量可以包含最多20个根据患者情况选择的不同新抗原。

BNT122的制备过程包括从患者的肿瘤中收集样本，分离癌细胞；然后，将这些癌细胞中表达特定肿瘤抗原的mRNA序列克隆出来，并使用BioNTech的特有技术来合成人工修饰的表达上述抗原的mRNA疫苗BNT122。最后，将BNT122注入患者体内，激活其免疫系统来攻击癌细胞。

Autogene cevumeran疫苗与抗PD-L1抗体atezolizumab和化疗联用，在局部晚期或转移性实体瘤患者的I期临床试验中获得积极结果。此外，autogene cevumeran疫苗还展开了两项随机Ⅱ期临床试验，一项是与派姆单抗（Pembrolizumab）联合在黑素瘤患者中进行治疗，另一项是与阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合在非小细胞肺癌（NSCLC）患者和结直肠癌（CRC）患者中进行治疗。

2023年5月，国际顶级期刊《Nature》上发表了BNT122的I 期临床试验结果，这项研究在美国知名的纪念斯隆凯瑟琳癌症中心进行，结果显示：接受疫苗的 16 名患者中有 8 名 (50%) 产生了 T 细胞反应，并被认为是mRNA 新抗原疫苗cevumeran的 反应者；此外，研究人员发现在所有可评估的患者中施用的 230 种新抗原中有 25 种(11%) 诱导了足够高的 T 细胞反应。

BNT111是一种用于治疗晚期黑色素瘤的mRNA癌症疫，该疫苗中包含的mRNA编码四种肿瘤相关抗原，即NYESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶和TPTE，并以RNA-lipoplex制剂的形式进行递送。目前，BNT111疫苗已进入Ⅱ期临床试验，并于2021年获得FDA快速通道指定。Ⅱ期临床试验显示：单独使用BNT111疫苗，或与PD-1抗体联合使用可激活肿瘤抗原特异性CD4+和CD8+ T细胞并引发持久的免疫应答。

CV9201是一种可编码五种NSCLC抗原的mRNA癌症疫苗，目前已进入I/IIa期临床试验。根据2023 AACR大会上公布的数据，在CV9201联合局部放疗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中，7名局部晚期患者和39名转移性NSCLC患者接受了5次皮内注射CV9201；结果显示：63%的患者产生了针对至少一种抗原的抗原特异性免疫应答，60%的患者表现出激活的B细胞（免疫细胞）增多。31%的患者疾病稳定（SD），另外三分之二的患者病情进展。

mRNA-4157疫苗的设计目标是根据患者肿瘤的突变特征，通过产生T细胞反应来刺激免疫反应。2023年3月，该mRNA疫苗获得了FDA的突破性疗法认证。2023年7月，Moderna和默沙东宣布，将mRNA个性化癌症疫苗mRNA-4157和抗PD-1单抗（Keytruda）组合疗法推进到了3期临床试验。这也是全球首个进入3期临床试验的mRNA癌症疫苗。

2023 AACR，Moderna 公布了mRNA-4157（V940）联用Keytruda治疗黑色素瘤Ph2 临床随访2 年数据，结果显示：（1）联合治疗组中22.4%的患者（n=24/107）有复发或死亡报告，而单独接受Keytruda治疗的患者有40%（n=20/50），中位随访时间分别为23 和24 个月；（2）联合组和对照组的12 个月RFS 率（无复发生存期）分别为83.4%和77.1%，18 个月RFS率分别为78.6%和62.2%。（3）与Keytruda 治疗高危切除黑色素瘤的标准治疗相比，随访2 年，复发或死亡风险降低44%；（4）mRNA-4157与Keytruda 联合使用耐受性良好，没有增加3-4 级免疫介导或严重不良反应。

LUNAR-OTC是一种用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症的mRNA治疗药物，利用mRNA将一个功能性的OTC基因传递到肝细胞中，然后能够产生缺失的OTC酶，改善体内处理氨的能力。临床前研究显示，ARCT-810在动物模型中显著降低氨水平并改善生存率。目前，Arcturus正在进行一项1/2期临床试验，以评估ARCT-810在OTC缺陷患者中的安全性和有效性。

AZD8601是一款编码VEGF-A的mRNA疗法，通过在局部诱导VEGF-A蛋白的表达，促进支配供血不足的心肌区域的新血管再生，从而改善心脏功能，减少心脏损伤。在I期临床试验中，AZD8601表现出良好的安全性，并且皮内注射AZD8601在提高局部VEGF-A蛋白表达水平的同时，暂时提高了皮肤血流，表现出促进血管再生的潜力。

SQZ-PBMC HPV是SQZ基于SQZ APCs（抗原呈递细胞）平台研发，通过将靶抗原封装在APC细胞中，诱导针对这一抗原的特异性T细胞应答。具体而言，SQZ-PBMC HPV通过将HPV16病毒E6和E7蛋白相关抗原封装在外周血单核细胞中（PBMCs）制备而成。2022年12月，FDA已授予SQZ-eAPC HPV用于治疗HPV16阳性晚期或转移性实体肿瘤的的快速通道指定。

在HPV16阳性晚期或转移性实体瘤中，采用推荐II期剂量（RP2D）的SQZ-PBMC-HPV进行单药治疗以及与检查点抑制剂联合治疗的初步生物标志物和安全性结果显示：SQZ-PBMC-HPV能够刺激部分患者的抗肿瘤免疫反应。在MHCI表达升高的情况下，CD8肿瘤浸润增加连同E6(和E7)表达细胞减少与抗原特异性杀伤的生物标志物标记一致。在安全性上，SQZ-PBMC-HPV无论是单药治疗还是与检查点抑制剂联合治疗中安全和耐受性良好，其安全性特征主要包括低级别(1级和2级)非特异性不良事件，且未观察到剂量限制性毒性以及药物相关的严重不良事件。

BNT141是BioNtech开发设计的RiboMabs系列产品，设计的目的是希望进入体内的mRNA能在体内表达特异抗体，起到治疗作用。BNT141设计每三周给药一次，其编码针对CLDN18.2的分泌IgG抗体，与IMAB362序列相同，IMAB362是目前进展最快的CLDN18.2靶向抗体。

2023 ASCO上，BioNTech报告了BNT141目前正在进行的I/II期、开放标签、多位点、剂量递增和扩展试验，该试验旨在评估BNT141在CLDN18.2阳性肿瘤患者中的安全性、有效性和PK/PD。该试验包括3个部分：BNT141作为单一疗法的剂量递增、BNT141联合nab-紫杉醇和吉西他滨的剂量递增以及剂量扩展。

早在2020年3月，复星医药就和BioNTech宣布达成了mRNA疫苗开发的战略合作，在中国地区独家开发及商业化基于其专有的mRNA技术平台研发的新冠疫苗。截至2023年5月底，复必泰疫苗已在中国港澳台地区累计接种超过4000万剂。

今年3月，石药集团的mRNA疫苗(SYS6006) 在中国纳入紧急使用，用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疾病(COVID-19)。

艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗，已在印尼获紧急使用许可。沃森生物还在2023半年报提到，公司正积极推进疫苗上市许可药品注册申请的相关工作。

康希诺的mRNA新冠疫苗已完成临床2b期试验。2023年8月，公司与阿斯利康签署《产品供应合作框架协议》，将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。

艾美疫苗研发的二价mRNA新冠疫苗，已在中国申请临床批件，并于2023年3月25日在巴基斯坦开展III期临床试验。

深信生物在mRNA特别是LNP递送技术领域搭建了行业领先的技术平台。2020年12月，智飞生物认购深信生物10.19%的股权；此外，与百济神州于2022年7月达成全球战略合作，共同开发及商业化mRNA-LNP产品。

2023年7月，百克生物发布公告，称将按照一次定价、分期实施的原则，拟分步对mRNA公司传信生物进行增资及股权收购，并最终持有其100%股权。

华润生物也已与多家公司和研究机构签署mRNA领域的合作协议，包括带状孢疹疫苗，递送技术等领域。

在过去的几十年里，mRNA 领域发展迅速，为包括传染病、癌症在内的多种疾病创造了一种安全且有吸引力的治疗选择。相较于传统大分子生物药物，mRNA 具有快速开发能力、高效力、安全性和制造成本低的优势，显示出作为下一代生物药物的前景。mRNA 疗法作为一种全新的疗法，其技术特点决定了其具有巨大的经济潜力，无论是对具体企业的收入还是社会经济稳定的贡献，mRNA 药物都能带来巨大且稳定的贡献。

回顾诺奖历史，可以看到很多获奖成果对推动人类医疗水平进步，指导未来医疗产业发展方向起着举足轻重的作用。这些荣膺诺奖的重大发现或创新早已不再囿于实验室或期刊文章，而是带动了整个生物医疗产业的蓬勃发展，为无数的患者带去了解决方案和希望。

相信，未来mRNA 药物将会开创全新的生物医药格局，和抗体药物一样，将为相关产业和社会带来巨大的获益。

1、各公司官网

2、国联证券、上海证券、国信证券

3、华挺,吴昊泉,徐松林.mRNA疫苗创造的经济与社会价值分析[J].药学进展, 2022,46(05):359-368.

4、孙程洁,成殷,王冲.mRNA疫苗的研究进展及监管概述[J].中国药事,2022,36(01):3-9.DOI:10.16153/j.1002-7777.2022.01.001.

5、全球mRNA疫苗和治疗药物研究分析报告