GLP-1/GIP双靶点药物开发格局分析，恒瑞、博瑞生物、华东医药…

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GLP-1无疑是当前药物研发最热的赛道之一，其明星品种司美格鲁肽正在创造历史，同时该赛道竞争极其火热、拥堵不堪。而随着替尔泊肽的获批，研究者逐渐将资源放到了GLP-1/GIP双靶点方向，以期在解决现有临床问题的基础上，完成产品差异化，释放产品潜力。

GLP-1（胰高血糖素样肽-1，又称肠促胰岛素），其关联度较高的靶点为GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）和GCG（胰高血糖素）。

GLP-1的功能是刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；GIP是双功能激素，在高血糖时促进胰岛素分泌，低血糖时刺激释放胰高血糖素，维稳血糖；GCG可以刺激能量消耗，降低血脂，从而减轻体重。

GLP-1、GIP、GCG于人体内共同完成相应的受体激活，调节糖、脂肪的代谢和平衡。当前GLP-1方向已有大量药物获批上市，该靶点的成药性已验证完毕，而GIP靶点的成药性，也凭借其与GLP-1的多方协同获益，获得了大量科研资源的介入。

图1 GLP-1/GIP受体激活治疗2型糖尿病示意图

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GLP-1类药物，如艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等，经多年的药物研发，逐渐优化为长效，乃至口服，优化过程历经数十年。而首个获批的GLP-1/GIP双靶点药物替尔泊肽，上市即完成长效特点，起点较高，且临床PK多个GLP-1类药物，充分证实了GLP-1/GIP双靶点的优势。

图2 GLP-1&GLP-1/GIP上市药物数据对比

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替尔泊肽的研发公司是礼来，2022年5月FDA批准上市，获批适应症为成人2型糖尿病；后相继于欧盟、日本等地获批上市。上市当年，该品种即实现了4.8亿美元的全球销售额，2023年上半年销售额已达到15.48亿美元，全年目标指向40亿美元。另一个重要的适应症“减重”，也进入到上市前的最后冲刺。

图3 替尔泊肽临床适应症进展

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替尔泊肽的成功上市存在很多技术难度。作为双靶点激动剂，需要完成对GLP-1和GIP选择性、亲和力、活性匹配度、组织分布等多维度的参数兼容，才有可能实现疗效叠加、副作用降低。客观讲，这类药物的研发成功需要建立在已有大量成功、失败数据的GLP-1和GIP单药基础上，同时配备多种设计方法和技术，来实现双靶点药物预期的“1+1＞2”，替尔泊肽也正是因此而诞生。

药代参数一直都是多肽类药物的重要关注点，替尔泊肽药代参数具体如下：在健康受试者和2型糖尿病患者体内，给药1次/周，4周可达稳态血药浓度；皮下给药最大血药浓度时间为8-72h，平均绝对生物利用度为80%；稳态分布容积约为10.3L；血浆白蛋白结合率99%；表观清除量平均为0.061 L/h；半衰期约为5d；性别、种族、年龄等对药动学几乎无影响，总的来说，药代参数方面的成药数据较好。

临床方面，礼来公司启动了一系列Ⅲ期国际多中心临床试验（SURPASS-1/2/3/4/5），从人群、对照药等多个维度来证实替尔泊肽的安全性和有效性，如“二甲双胍联合替尔泊肽或司美格鲁肽观察HbA1c变化”、“替尔泊肽对照德谷胰岛素观察HbA1c变化”、“替尔泊肽对照甘精胰岛素观察HbA1c变化，同时观察心血管指标”等，具体结果如下所示。

图4 替尔泊肽重点临床试验结果

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除已上市的替尔泊肽，全球进入临床阶段的GLP-1/GIP双靶点激动剂超过10余款。其中，国内品种最高临床阶段为临床II期，研发企业主要有博瑞医药、江苏豪森药业、福建盛迪医药（恒瑞子公司）、华东医药等；国外企业主要有Lilly、Amgen、Carmot Therapeutics等。

表1 全球临床阶段GLP-1/GIP药物开发进展（部分）

数据来源：药智数据

HS-20094的开发公司为江苏豪森，2021年进入临床I期，2023年进入临床II期，适应症为2型糖尿病。其于美国地区的临床登记号为NCT05116410，题目为“A Single and Multiple-Ascending Dose Study in Healthy Subjects to Investigate the Safety,Tolerability,Pharmacokinetics,and Pharmacodynamics of HS-20094”。

国内II期临床试验题目为“在2型糖尿病受试者中评价HS-20094多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的随机、双盲、安慰剂和阳性对照的IIa期临床试验”。主要目的为“评价HS-20094多次皮下注射给药在T2DM（伴或不伴超重肥胖）受试者中的安全性和耐受性”。次要目的为“评价HS-20094多次皮下注射给药在T2DM（伴或不伴超重肥胖）受试者中的药代动力学、药效学和免疫原性”。

图5 HS-20094在2型糖尿病受试者中IIa期临床试验

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BGM0504的开发公司为博瑞医药，是其自主研发的GLP-1和GIP受体双重激动剂，可激动GIP和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物学效应，展现多种代谢疾病治疗潜力。BGM0504注射液已获批准开展减重和2型糖尿病适应症临床试验，目前已完成Ia期临床给药和观察，最后一例受试者于4月22日出组，初步数据显示BGM0504具有良好药效（体重下降）、安全性和药代动力学特征。

图6 BGM0504药品概览

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2023年8-10月，BGM0504相继登记公示两项II期临床试验，题目分别为“评估BGM0504注射液在2型糖尿病患者中多次给药的安全性、耐受性、药代动力学和药效学特征的随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照IIa期临床研究”和“评估BGM0504注射液在非糖尿病的超重或肥胖受试者中多次给药的安全性、耐受性、PK/PD特征和有效性的随机、双盲、安慰剂平行对照II期临床研究”。

图7 BGM0504国内临床试验登记号统计

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HRS9531的开发公司为福建盛迪医药有限公司，2021年获批临床I期，2023年进入临床II期，目前国内已登记多项临床试验（包括2型糖尿病和肥胖适应症），由此可见申请人对该品种开发的信心。

适应症“超重或肥胖”的试验题目为“在超重或肥胖受试者中评估HRS9531注射液的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床研究”。适应症“2型糖尿病”的试验题目为“评估HRS9531注射液在2型糖尿病受试者中的有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的Ⅱ期临床研究”。

另外申请人还进行了“不同工艺HRS9531注射液在健康受试者中的单剂量、随机、开放、单周期、平行的相对生物利用度研究”的临床试验。

图8 HRS9531国内临床试验登记号统计

图片来源：药物临床试验登记与信息公示平台

DR10627的开发公司为道尔生物，据官网介绍，DR10627是将GLP-1R/GIPR双效激动多肽与脂肪酸链偶联而成。多肽部分序列经过大量筛选，使GLP-1R和GIPR活性比例达到最优。在临床前动物试验中，DR10627呈现极其显著的降糖和减重药效。适应症为糖尿病、NASH等代谢疾病。DR10627于2021年11月递交IND申请并于2022年1月份获得NMPA临床批件。

图9 道尔生物-官网管线介绍

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SCO-094的国内开发企业为华东医药。2021年6月中美华东与日本SCOHIA PHARMA,Inc.签订产品独家许可协议，中美华东获得SCOHIA在研产品SCO-094在中国、韩国、澳大利亚等25个亚太国家和地区（不含日本）的独家开发、生产及商业化权益。

2023年2月，双方再次签署《Amended and Restated License Agreement》合作协议，将合作范围进一步扩大，中美华东获得SCO-094及其衍生产品在全球（包括日本）的独家开发、生产及商业化权益。

图10 华东医药-糖尿病领域全产品线布局

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GLP-1/GIP双靶点激动剂研发的总体概况如上，除上述在研品种外，据笔者了解，临床前研究及临床申请的品种已有多款正在积极进行中，国内该管线在未来1-2年将有大量品种进入临床。

国内恒瑞、豪森、博瑞医药的品种领跑，外加该方向重要竞争者华东医药的加入，国内GLP-1/GIP药物开发的的势头已经建立。

同时，还要关注替尔泊肽原研公司礼来的另外两款临床在研品种，挖掘其潜在的弹药补充强度。而其他后来者，如若是me-too的简单跟进，则很难收获理想的市场占有率。

参考资料：

1.作用于双靶标的降糖减肥药替尔泊肽的研制.药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2022，57(8):2552−2556

2.替尔泊肽在肥胖治疗中的应用价值与机遇.DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2023.11.001

3.首个治疗2型糖尿病的GIP和GLP-1双重受体激动剂：替尔泊肽.

4.https://kns.cnki.net/kcms/detail//31.1746.R.20230214.1724.004.html

5.https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519

6.Bumps and humps in the success of Tirzepatide as the first GLP1 and GIP receptor agonist.doi.org/10.1016/j.hsr.2022.100032

7.How May GIP Enhance the Therapeutic Efficacy of GLP-1?https://doi.org/10.1016/j.tem.2020.02.006

8.Perspectives on weight control in diabetes–Tirzepatide.doi.org/10.1016/j.diabres.2023.110770

9.http://www.chinadrugtrials.org.cn/index.html

10.http://www.doorbio.com/index.php/Product/product/nid/3

11.http://www.szse.cn/disclosure/listed/bulletinDetail/index.html?45c57a8b-432d-4e20-9927-55a842a3eaac

12.华东医药股份有限公司.2023年半年度报告

13.https://www.bright-gene.com/page276?article_id=173

14.http://www.chinadrugtrials.org.cn/clinicaltrials.searchlist.dhtml

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